Википедия

BCL6

BCL6, или белок 6 В-клеточной лимфомы, — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном BCL6, протоонкоген. Гомологичные гены были обнаружены у мышей (Mus musculus) и крыс (Rattus norvegicus). BCL6 необходим для формирования герминативных центров лимфоидных фолликулов. Экспрессия BCL6 нарушена примерно в 40 % случаев диффузной B-крупноклеточной лимфомы и 5—10 % случаев фолликулярной лимфомы[5].

BCL6
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

1R28, 1R29, 1R2B, 2EN2, 2EOS, 2LCE, 2YRM, 3BIM, 3E4U, 3LBZ, 4CP3, 4U2M

Идентификаторы
ПсевдонимыBCL6, BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-cell CLL/lymphoma 6, B cell CLL/lymphoma 6, transcription repressor, BCL6 transcription repressor
Внешние IDOMIM: 109565 MGI: 107187 HomoloGene: 7640 GeneCards: BCL6
Расположение гена (человек)
3-я хромосома человека
Хр.3-я хромосома человека[1]
3-я хромосома человека
Расположение в геноме BCL6
Расположение в геноме BCL6
Локус3q27.3Начало187,721,377 bp[1]
Конец187,745,725 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
16-я хромосома мыши
Хр.16-я хромосома мыши[2]
16-я хромосома мыши
Расположение в геноме BCL6
Расположение в геноме BCL6
Локус16 B1|16 15.26 cMНачало23,783,802 bp[2]
Конец23,807,602 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • left uterine tube

  • Skeletal muscle tissue of rectus abdominis

  • skin of thigh

  • bronchial epithelial cell
Наибольшая экспрессия в
  • facial motor nucleus
Дополнительные справочные данные
BioGPS


Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

604

12053

Ensembl

ENSG00000113916

ENSMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (мРНК)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (белок)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Локус (UCSC)Chr 3: 187.72 – 187.75 MbChr 16: 23.78 – 23.81 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Структура гена и белка

править

Ген BCL6 был открыт в 1993 году как ген, структура которого часто нарушается при хромосомных транслокациях, характерных для B-клеточных неходжкинских лимфом[6]. Открывшие его исследователи предложили название BCL6 (англ. B-cell lymphoma 6, B-клеточная лимфома 6), так как считали, что ген играет роль в патогенезе некоторых лимфом. В этом же году ген был клонирован[7]. BCL6 открывали несколько раз под разными именами: LAZ3[8], BCL5[9] и др.

Ген BCL6 кодирует белок длиной 706 аминокислотных остатков и расчётной молекулярной массой около 79 кДа[10], однако при электрофорезе в полиакриламидном геле BCL6 ведёт себя как белок с молекулярной массой около 95 кДа[11]. Белок содержит BTB/POZ-домен в N-концевой части молекулы и 6 ДНК-связывающих мотивов типа цинковый палец (C2H2) в С-концевой части молекулы. Это позволяет отнести этот белок к BTB/ZF-семейству транскрипционных факторов (англ. BTB/POZ/zinc finger). В средней части белковой молекулы располагаются 3 PEST-мотива, которые регулируют стабильность и активность BCL6. Как и другие члены семейства BTB/ZF, BCL6 формирует димеры за счёт взаимодействия BTB/POZ-доменов двух молекул[12].

Распространение и внутриклеточная локализация

править

Хотя мРНК BCL6 была обнаружена во многих тканях, белок синтезируется, главным образом, в B- и T-лимфоцитах и в первичных незрелых дендритных клетках[10]. Количество белка максимально в лимфоцитах герминативных центров[13]. Временное повышение количества BCL6 было обнаружено в пре-В-клетках после активации пре-В-клеточного рецептора[14]. BCL6 — ядерный фосфобелок[15].

Регуляция

править

Регуляция на уровне транскрипции

править

Экспрессия BCL6 строго регулируется в процессе дифференцировки В-клеток. мРНК BCL6 присутствует в наивных В-лимфоцитах, но белок в них ещё не синтезируется. Количество мРНК и белка повышается в субпопуляции наивных В-лимфоцитов, которые столкнулись с их специфичными антигенами.

Известны транскрипционные факторы, активирующие и подавляющие транскрипцию гена BCL6. К транскрипционным активаторам BCL6 относятся IRF8[16], FoxO1[17] FoxO3a[18] и FoxO4[19].

К репрессорам транскрипции BCL6 относятся:

  • BCL6, который регулирует транскрипцию своего собственного гена по механизму отрицательной обратной связи;
  • IRF4[12], передача сигнала от CD40 приводит к NF-κB-зависимой активации IRF4, что, в свою очередь, приводит к ингибированию транскрипции BCL6[20];
  • STAT5, установлено, что участок связывания со STAT5 в гене BCL6 часто мутирует при B-клеточных лимфомах, что указывает на важность гиперпродукции этого белка в развитии опухолевого фенотипа[21].

Регуляция на посттранскрипционном уровне

править

BCL6 фосфорилируется киназами ERK-1 и ERK-2 по аминокислотным остаткам Ser333 и Ser343 в ответ на стимуляцию рецептора антигена, что приводит к его быстрому расщеплению убиквитин-протеасомальной системой[22]. Кроме того, белок может фосфорилироваться киназой ATM в ответ на повреждение ДНК, и это также приводит к его деградации протеасомой[23].

BCL6 подвергается регуляторному ацетилированию по аминокислотным остаткам в PEST-мотивах, которое ингибирует его активность[24].

Функции

править

Сведения о нормальных функциях BCL6 были получены в экспериментах на мышах, у которых этот ген был искусственно инактивирован. Развитие B- и T-клеток, а также лимфоидных органов протекало у таких мышей нормально. Однако у них был нарушен T-зависимый синтез антител по причине неспособности B-клеток формировать герминативные центры. В результате отсутствовали процессы соматического гипермутагенеза и увеличения аффинности антител, которые в норме происходят в рамках иммунного ответа. Кроме того, у мышей наблюдали воспалительные реакции во многих органах, характерные для Th2-зависимого гипериммунного ответа[25][26].

Репрессия транскрипции

править

BCL6 является репрессором транскрипции многих генов, вовлечённых в передачу сигнала от В-клеточного рецептора, CD40, толл-подобных рецепторов, в апоптоз, ответ на ДНК-повреждающий стресс и другие процессы[27]. ZF-домен BCL6 связывается с особыми последовательностями нуклеотидов в промоторах генов-мишеней, а другие его домены обеспечивают образование комплексов с другими белками ко-репрессорами, такими как NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Кроме того, BCL6 может связываться с ДНК не напрямую, а посредством взаимодействия с другими факторами транскрипции. Например, BCL6 узнаёт фактор Miz-1, связанный с промотом гена CDKN1A, и подавляет его транскрипцию[28]. Механизм ингибиторного действия BCL6 на транскрипцию включает привлечение к промоторам целевых генов комплексов гистондеацетилаз I и II типа либо напрямую, либо при помощи ко-репрессоров[12].

Гены-мишени

править

Для поиска генов, находящихся под контролем BCL6 используют сочетание методов иммунопреципитации хроматина и транскриптомного профилирования. По разным данным, BCL6 контролирует транскрипцию от нескольких сотен до тысячи генов в В-лимфоцитах герминативных центров[12]. В частности, к мишеням этого белка относятся гены CD80[29], PRDM1[30], p53[31], NFKB1 (p105)[32], CD44, CD69, CCL3, IFITM1, CXCR4, циклин D2 и CDKN1B (p27)[33].

Роль в развитии заболеваний

править

Острый лимфобластый лейкоз

править

BCL6 играет особую роль в развитии и поддержании популяции опухолевых клеток при остром лимфобластном лейкозе. Так известно, что при терапии ингибиторами тирозинкиназ (например, иматинибом) BCR-ABL1+ опухолевые клетки начинают синтезировать BCL6 в большем количестве. Это связано с подавлением активности PI3K/AKT-сигнального пути и активацией транскрипционных факторов FoxO. BCL6 ингибирует транскрипцию p53, что делает клетки менее чувствительными к повреждениям ДНК, защищает их от апоптоза и, в конце концов, приводит к развитию устойчивочсти к лекарственному препарату. В связи с этим было предложено использовать комбинацию ингибиторов BCR-ABL1 и BCL6[19].

Примечания

править
  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000113916 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022508 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ BCL6 в базе данных OMIM. Дата обращения: 3 мая 2013. Архивировано из оригинала 18 мая 2013 года.
  6. ↑ Baron B. W., Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau M. M., McKeithan T. W. Identification of the gene associated with the recurring chromosomal translocations t(3;14)(q27;q32) and t(3;22)(q27;q11) in B-cell lymphomas // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1993. — Т. 90, вып. 11. — С. 5262—5266. — PMID 8506375.
  7. ↑ Ye B. H., Rao P. H., Chaganti R. S., Dalla-Favera R. Cloning of bcl-6, the locus involved in chromosome translocations affecting band 3q27 in B-cell lymphoma // Cancer Res. — 1993. — Т. 53, вып. 12. — С. 2732-2735. — PMID 8504412.
  8. ↑ Kerckaert J. P., Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, a novel zinc-finger encoding gene, is disrupted by recurring chromosome 3q27 translocations in human lymphomas // Nat Genet. — 1993. — Т. 5, вып. 1. — С. 66—70. — PMID 8220427.
  9. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molecular cloning of the breakpoint for 3q27 translocation in B-cell lymphomas and leukemias // Blood. — 83, 1994. — Вып. 1. — С. 217—222. — PMID 8274736.
  10. ↑ 1 2 BCL6 в базе данных UniProt. Дата обращения: 3 мая 2013. Архивировано из оригинала 18 мая 2013 года.
  11. ↑ Chang C. C., Ye B. H., Chaganti R. S., Dalla-Favera R. BCL-6, a POZ/zinc-finger protein, is a sequence-specific transcriptional repressor // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1996. — Т. 93, вып. 14. — С. 6947—6952. — PMID 8692924. Архивировано 25 мая 2021 года.
  12. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. Roles of BCL6 in normal and transformed germinal center B cells // Immunol Rev. — 2012. — Т. 247, вып. 1. — С. 172—183. — doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x. — PMID 22500840.
  13. ↑ Shaffer A. L., Yu X., He Y., Boldrick J., Chan E. P., Staudt L. M. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control // Immunity. — 2000. — Т. 13, вып. 2. — С. 199—212. — PMID 10981963.
  14. ↑ Duy C., Yu J.J., Nahar R., Swaminathan S., Kweon S. M., Polo J. M., Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck H. M., Hurtz C., Ramezani-Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler H. P., de Alborán I. M., Melnick A. M., Ye B. H., Müschen M. BCL6 is critical for the development of a diverse primary B cell repertoire // J Exp Med. — 2010. — Т. 207, вып. 6. — С. 1209—1221. — doi:10.1084/jem.20091299. — PMID 20498019.
  15. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 gene product, a 92- to 98-kD nuclear phosphoprotein, is highly expressed in germinal center B cells and their neoplastic counterparts // Blood. — 1995. — Т. 86, вып. 1. — С. 28—37. — PMID 7795234.
  16. ↑ Lee C. H., Melchers M., Wang H., Torrey T. A., Slota R., Qi C. F., Kim J. Y., Lugar P., Kong H. J., Farrington L., van der Zouwen B., Zhou J. X., Lougaris V., Lipsky P. E., Grammer A. C., Morse H. C. 3rd. Regulation of the germinal center gene program by interferon (IFN) regulatory factor 8/IFN consensus sequence-binding protein // J Exp Med. — 2006. — Т. 203, вып. 1. — С. 63—72. — PMID 16380510.
  17. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye B. H., Melnick A., Müschen M. Pre-B cell receptor-mediated activation of BCL6 induces pre-B cell quiescence through transcriptional repression of MYC // Blood. — 2011. — Т. 118, вып. 15. — С. 4174-8. — doi:10.1182/blood-2011-01-331181. — PMID 21856866.
  18. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen A. M., Birkenkamp K. U., Edwards C. S., Martino A., Nelson B. H., Francis J. M., Jones M. C., Brosens J. J., Coffer P. J., Lam E. W. FoxO3a and BCR-ABL regulate cyclin D2 transcription through a STAT5/BCL6-dependent mechanism // Mol Cell Biol. — 2004. — Т. 24, вып. 22. — С. 10058—71. — PMID 15509806.
  19. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon S. M., Nahar R., Braig M., Park E., Kim Y. M., Hofmann W. K., Herzog S., Jumaa H., Koeffler H. P., Yu J. J., Heisterkamp N., Graeber T. G., Wu H., Ye B. H., Melnick A., Müschen M. BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition // Nature. — 2011. — Т. 473, вып. 7347. — С. 384—8. — doi:10.1038/nature09883. — PMID 21593872.
  20. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith P. M., Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. A signaling pathway mediating downregulation of BCL6 in germinal center B cells is blocked by BCL6 gene alterations in B cell lymphoma // Cancer Cell. — 2007. — Т. 12, вып. 3. — С. 280—292. — PMID 17785208.
  21. ↑ Walker S. R., Nelson E. A., Frank D. A. STAT5 represses BCL6 expression by binding to a regulatory region frequently mutated in lymphomas // Oncogene. — 2007. — Т. 26, вып. 2. — С. 224—233. — PMID 16819511.
  22. ↑ Niu H., Ye B. H., Dalla-Favera R. Antigen receptor signaling induces MAP kinase-mediated phosphorylation and degradation of the BCL-6 transcription factor // Genes Dev. — 1998. — Т. 12, вып. 13. — С. 1953-1961. — PMID 9649500.
  23. ↑ Phan R. T., Saito M., Kitagawa Y., Means A. R., Dalla-Favera R. Genotoxic stress regulates expression of the proto-oncogene Bcl6 in germinal center B cells // Nat Immunol. — 2007. — Т. 8, вып. 10. — С. 1132—1139. — PMID 17828269.
  24. ↑ Bereshchenko O. R., Gu W., Dalla-Favera R. Acetylation inactivates the transcriptional repressor BCL6 // Nat Genet. — 2002. — Т. 32, вып. 4. — С. 606—613. — PMID 12402037.
  25. ↑ Ye B. H., Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti R. S., Rothman P., Stall A. M., Pandolfi P. P., Dalla-Favera R. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2-type inflammation // Nat Genet. — 1997. — Т. 16, вып. 2. — С. 161—170. — PMID 9171827.
  26. ↑ Dent A. L., Shaffer A. L., Yu X., Allman D., Staudt L. M. Control of inflammation, cytokine expression, and germinal center formation by BCL-6 // Science. — 1997. — Т. 276, вып. 5312. — С. 589—592. — PMID 9110977.
  27. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin A. A., Wang K., Lim W. K., Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez M. J., Califano A., Dalla-Favera R. Integrated biochemical and computational approach identifies BCL6 direct target genes controlling multiple pathways in normal germinal center B cells // Blood. — 2010. — Т. 115, вып. 5. — С. 975-984. — doi:10.1182/blood-2009-06-227017. — PMID 19965633. Архивировано 8 марта 2021 года.
  28. ↑ Phan R. T., Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 interacts with the transcription factor Miz-1 to suppress the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and cell cycle arrest in germinal center B cells // Nat Immunol. — 2005. — Т. 6, вып. 10. — С. 1054-1060. — PMID 16142238.
  29. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 controls the expression of the B7-1/CD80 costimulatory receptor in germinal center B cells // J Exp Med. — 2003. — Т. 198, вып. 2. — С. 211-221. — PMID 12860928.
  30. ↑ Tunyaplin C., Shaffer A. L., Angelin-Duclos C. D., Yu X., Staudt L. M., Calame K. L. Direct repression of prdm1 by Bcl-6 inhibits plasmacytic differentiation // J Immunol. — 2004. — Т. 173, вып. 2. — С. 1158-1165. — PMID 15240705.
  31. ↑ Phan R. T., Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells // Nature. — 2004. — Т. 432, вып. 7017. — С. 635-639. — PMID 15577913.
  32. ↑ Li Z., Wang X., Yu R. Y., Ding B. B., Yu J. J., Dai X. M., Naganuma A., Stanley E. R., Ye B. H. BCL-6 negatively regulates expression of the NF-kappaB1 p105/p50 subunit // J Immunol. — 2005. — Т. 174, вып. 1. — С. 205—14. — PMID 15611242.
  33. ↑ Shaffer A. L., Yu X., He Y., Boldrick J., Chan E. P., Staudt L. M. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control // Immunity. — 2000. — Т. 13, вып. 2. — С. 199—212. — PMID 10981963.
Источник — https://ru.wiki.x.io/w/index.php?title=BCL6&oldid=125246175