B-клеточный рецептор

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) — мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген^[1]. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. Этот рецептор, как и антитела, может существовать в нескольких формах в зависимости от того, к какому классу принадлежат его тяжёлые цепи. С В-клеточного рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов^[2]. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора^[2]. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания^[3].

Передача сигнала

Сигнальный каскад

Передача сигнала от B-клеточного рецептора начинается с узнавания рецептором антигена и агрегации нескольких рецепторов. Ответ клетки на такое узнавание зависит от класса тяжёлой цепи рецептора. В случае В-клеточного рецептора, содержащего тяжёлые цепи класса M (такие рецепторы характерны для наивных B-лимфоцитов), после связывания антигена киназы семейства Src (Lyn, Fyn и Blk) фосфорилируют особые остатки тирозина в цитоплазматических доменах CD79a и CD79b (мотивы ITAM). Белки, содержащие SH2-домены, связываются с фосфорилированными ITAM-мотивами, после чего могут быть активированы. Например, киназа SYK привлекается в мембрану за счёт связывания с фосфотирозином и активируется киназами Src-семейства. SYK инициирует сборку сигнального комплекса, включающего белки CIN85, BLNK, тирозинкиназу Брутона (BTK) и фосфолипазу Cγ2 (PLCγ2). BTK фосфорилирует и активирует PLCγ2, которая, в свою очередь, гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат до диацилглицерола и инозитолтрифосфата, что приводит к высвобождению внутриклеточных запасов ионов кальция^[4].

После активации B-клеточного рецептора трансмембранный ко-рецептор CD19 также фосфорилируется тирозинкиназой Lyn и привлекает фосфатидилинозитол-3-киназу в рецепторный комплекс. Эта киназа фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат во внутреннем листке клеточной мембраны с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата, с которым связываются белки, содержащие PH-домен, такие как BTK и Akt. В результате передачи сигнала от B-клеточного рецептора активируются сигнальные пути PI3K, Ras, MAPK, NFAT и NF-κB^[4].

Интернализация рецептора

Через несколько десятков секунд после связывания антигена В-клеточный рецептор интернализуется в составе сначала ранних, а затем поздних эндосом. Ранее считалось, что эндоцитоз рецептора приводит к прекращению передачи сигнала от него. Однако исследование 2011 года показало, что рецептор остаётся активным и в эндосомах, и, более того, именно благодаря интернализации достигается его оптимальная функциональная активность. По мнению авторов, В-клеточный рецептор оказывается в разном молекулярном микроокружении в клеточной мембране и эндосомах, и это обеспечивает ещё один уровень контроля за передачей сигнала от него^[5].

Активная и тоническая передача сигнала

Описанный выше сценарий называют «активной» передачей сигнала. Сигнальный каскад В-клеточного рецептора включается в полную силу после того, как наивный B-лимфоцит сталкивается со своим антигеном. В конечном итоге это приводит к пролиферации и созреванию В-лимфоцита в герминативном центре. При активной передаче сигнала в конечном итоге активируется NF-κB. В зрелых В-лимфоцитах передача сигнала от B-клеточного рецептора, хоть и не такая активная, происходит постоянно и необходима для их выживания. Это называется «тонической» передачей сигнала. Предполагают, что тоническая активация сигнального каскада может быть независимой от присутствия антигена. В тонической передаче сигнала большую роль играет PI3K-сигнальный путь и меньшую — NF-κB^[4].

Роль в развитии заболеваний

Лимфомы

Клетки большинства B-клеточных лимфом сохраняют В-клеточные рецепторы на своей поверхности. При этом многие из них синтезируют рецептор класса M, хотя клетки-предшественники этих лимфом (активированные B-лимфоциты) в норме синтезируют рецепторы класса G. Жизнеспособность таких опухолей, как правило, сильно зависит от активности рецептора, и они оказываются чувствительными к ингибиторам передачи сигнала по этому пути^[4]. При этом злокачественные клетки могут полагаться как на так называемую «хроническую активную» передачу сигнала, так и на тоническую. Так, например, в клетках диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы подтипа ABC (англ. activated B cell-like) постоянно происходит активная передача сигнала от В-клеточного рецептора класса M: опухоль очень чувствительна к потере активности практически любого компонента сигнального каскада (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), а также к его ингибиторам, например, ингибитору тирозинкиназы Брутона, ибрутинибу^[6]^[7]. С другой стороны, лимфома Бёркитта характеризуется тонической передачей сигнала от В-клеточного рецептора: эти клетки чувствительны к потере CD79a/CD79b и SYK, но не CARD11 и BTK и сильнее зависят от PI3K-сигнального пути^[4].

Примечания

↑ K. Murphy, P. Travers, M. Walport. Chapter 6: Signaling Through Immune System Receptors // Janeway's Immunobiology. 7th edition. — Garland Science, 2008. — С. 239—240. — ISBN 0-8153-4123-7.
↑ ¹ ² Kurosaki T. Regulation of BCR signaling // Mol Immunol.. — 2011. — Т. 48, вып. 11. — С. 1287—1291. — doi:10.1016/j.molimm.2010.12.007. — PMID 21195477.
↑ Woyach J. A., Johnson A. J., Byrd J. C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. — 2012. — Т. 120, вып. 6. — С. 1175—1184. — doi:10.1182/blood-2012-02-362624. — PMID 22715122.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Young R. M., Staudt L. M. Targeting pathological B cell receptor signalling in lymphoid malignancies // Nat Rev Drug Discov. — 2013. — Т. 12, вып. 3. — С. 229—243. — doi:10.1038/nrd3937. — PMID 23449308.
↑ Chaturvedi A., Martz R., Dorward D., Waisberg M., Pierce S. K. Endocytosed BCRs sequentially regulate MAPK and Akt signaling pathways from intracellular compartments // Nat Immunol. — 2011. — Т. 12, вып. 11. — С. 1119-1126. — doi:10.1038/ni.2116. — PMID 21964606.
↑ Davis R. E., Ngo V. N., Lenz G., Tolar P., Young R. M., Romesser P. B., Kohlhammer H., Lamy L., Zhao H., Yang Y., Xu W., Shaffer A. L., Wright G., Xiao W., Powell J., Jiang J. K., Thomas C. J., Rosenwald A., Ott G., Muller-Hermelink H. K., Gascoyne R. D., Connors J. M., Johnson N. A., Rimsza L. M., Campo E., Jaffe E. S., Wilson W. H., Delabie J., Smeland E. B., Fisher R. I., Braziel R. M., Tubbs R. R., Cook J. R., Weisenburger D. D., Chan W. C., Pierce S. K., Staudt L. M. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma // Nature. — 2010. — Т. 463, вып. 7277. — С. 88—92. — doi:10.1038/nature08638. — PMID 20054396. Архивировано 16 августа 2020 года.
↑ Buggy J. J., Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy // Int Rev Immunol. — 2012. — Т. 31, вып. 2. — С. 119—132. — doi:10.3109/08830185.2012.664797. — PMID 22449073.

[Murphy-1] K. Murphy, P. Travers, M. Walport. Chapter 6: Signaling Through Immune System Receptors // Janeway's Immunobiology. 7th edition. — Garland Science, 2008. — С. 239—240. — ISBN 0-8153-4123-7.

[Kurosaki-2] ¹ ² Kurosaki T. Regulation of BCR signaling // Mol Immunol.. — 2011. — Т. 48, вып. 11. — С. 1287—1291. — doi:10.1016/j.molimm.2010.12.007. — PMID 21195477.

[Woyach-3] Woyach J. A., Johnson A. J., Byrd J. C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. — 2012. — Т. 120, вып. 6. — С. 1175—1184. — doi:10.1182/blood-2012-02-362624. — PMID 22715122.

[Young2013-4] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Young R. M., Staudt L. M. Targeting pathological B cell receptor signalling in lymphoid malignancies // Nat Rev Drug Discov. — 2013. — Т. 12, вып. 3. — С. 229—243. — doi:10.1038/nrd3937. — PMID 23449308.

[Chaturvedi2011-5] Chaturvedi A., Martz R., Dorward D., Waisberg M., Pierce S. K. Endocytosed BCRs sequentially regulate MAPK and Akt signaling pathways from intracellular compartments // Nat Immunol. — 2011. — Т. 12, вып. 11. — С. 1119-1126. — doi:10.1038/ni.2116. — PMID 21964606.

[Davis2010-6] Davis R. E., Ngo V. N., Lenz G., Tolar P., Young R. M., Romesser P. B., Kohlhammer H., Lamy L., Zhao H., Yang Y., Xu W., Shaffer A. L., Wright G., Xiao W., Powell J., Jiang J. K., Thomas C. J., Rosenwald A., Ott G., Muller-Hermelink H. K., Gascoyne R. D., Connors J. M., Johnson N. A., Rimsza L. M., Campo E., Jaffe E. S., Wilson W. H., Delabie J., Smeland E. B., Fisher R. I., Braziel R. M., Tubbs R. R., Cook J. R., Weisenburger D. D., Chan W. C., Pierce S. K., Staudt L. M. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma // Nature. — 2010. — Т. 463, вып. 7277. — С. 88—92. — doi:10.1038/nature08638. — PMID 20054396. Архивировано 16 августа 2020 года.

[Buggy2012-7] Buggy J. J., Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy // Int Rev Immunol. — 2012. — Т. 31, вып. 2. — С. 119—132. — doi:10.3109/08830185.2012.664797. — PMID 22449073.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]