ERN1
Сериновая/треониновая протеинкиназа/эндорибонуклеаза Инозитол-требующий фермент 1 α (IRE1α) — это фермент, который у человека кодируется геном ERN1[5][6].
Функция
правитьБелок, кодируемый у человека геном ERN1 — это белок, участвующий в каскаде внутриклеточной передачи сигнала от эндоплазматического ретикулума клетки к её ядру. Он является человеческим гомологом белка IRE1 дрожжей. Он обладает встроенной двоякой ферментативной активностью — он является одновременно и сериновой/треониновой протеинкиназой, и эндорибонуклеазой[6].
Одна из основных функций этого белка заключается в изменении экспрессии ряда генов в ответ на стрессовые сигналы, поступающие от эндоплазматического ретикулума (прежде всего — в ответ на накопление в эндоплазматическом ретикулуме несвёрнутых или неправильно свёрнутых белков)[6].
У гена, кодирующего этот белок, обнаружены два альтернативных варианта его сплайсинга, кодирующие две разные изоформы этого белка[6].
Клиническое значение
правитьПоскольку белок IRE1α (он же белок ERN1) является одним из основных сенсоров накопления несвёрнутых или неправильно свёрнутых белков в клетке, а также одним из первых звеньев в каскаде, запускающем генерацию внутриклеточного ответа на накопление в клетке несвёрнутых или неправильно свёрнутых белков, то существуют предположения, что нарушение функции этого белка может играть роль в этиологии и/или в механизмах патогенеза различных нейродегенеративных заболеваний, при которых происходит избыточное накопление в клетке токсичных для неё патологических белков, таких, как бета-амилоид, альфа-синуклеин[7].
В частности, предполагается, что нарушение внутриклеточной передачи сигнала через каскад IRE1α играет роль в патогенезе болезни Альцгеймера[8], болезни Паркинсона[9] и бокового амиотрофического склероза[10][11].
Взаимодействия с другими белками клетки
правитьБелок IRE1α активно взаимодействует с белками теплового шока, в частности, с 90-килодальтонным цитоплазматическим белком Hsp90α (Heat Shock Protein 90 alpha) а также Hsp70 (BiP, он же GRP-78) [12]. При этом взаимодействие с белком Hsp90α стабилизирует белок IRE1α[13]. Когда концентрация несвёрнутых белков не превышена, люминальный домен IRE1 связан с белком-шапероном BiP. Увеличение концентрации несвёрнутых белков может привести к диссоциации комплекса IRE1:BiP вследствие конкуренции за BiP между ними и IRE1 (так как BiP, будучи шапероном, может связываться с несвернутыми белками). После распада комплекса IRE1:BiP молекулы IRE1 олигомеризуются, аутофосфорилируются и становятся активными эндорибонуклеазами, причем для эндорибонуклеазной активности IRE1 должен находиться по крайнем мере в димерной форме.
Примечания
править- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000178607 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020715 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Tirasophon W, Welihinda AA, Kaufman RJ (June 1998). "A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells". Genes & Development. 12 (12): 1812—1824. doi:10.1101/gad.12.12.1812. PMC 316900. PMID 9637683.
- ↑ 1 2 3 4 Entrez Gene: ERN1 endoplasmic reticulum to nucleus signalling 1.
- ↑ Kurtishi A, Rosen B, Patil KS, Alves GW, Møller SG (May 2019). "Cellular Proteostasis in Neurodegeneration". Molecular Neurobiology. 56 (5): 3676—3689. doi:10.1007/s12035-018-1334-z. PMID 30182337.
- ↑ Duran-Aniotz C, Cornejo VH, Espinoza S, Ardiles ÁO, Medinas DB, Salazar C, et al. (September 2017). "IRE1 signaling exacerbates Alzheimer's disease pathogenesis". Acta Neuropathologica. 134 (3): 489—506. doi:10.1007/s00401-017-1694-x. PMID 28341998.
- ↑ Yan C, Liu J, Gao J, Sun Y, Zhang L, Song H, et al. (October 2019). "IRE1 promotes neurodegeneration through autophagy-dependent neuron death in the Drosophila model of Parkinson's disease". Cell Death & Disease. 10 (11): 800. doi:10.1038/s41419-019-2039-6. PMC 6805898. PMID 31641108.
- ↑ Montibeller L, de Belleroche J (September 2018). "Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Alzheimer's disease (AD) are characterised by differential activation of ER stress pathways: focus on UPR target genes". Cell Stress & Chaperones. 23 (5): 897—912. doi:10.1007/s12192-018-0897-y. PMC 6111088. PMID 29725981.
- ↑ Chen D, Wang Y, Chin ER (2015-05-18). "Activation of the endoplasmic reticulum stress response in skeletal muscle of G93A*SOD1 amyotrophic lateral sclerosis mice". Frontiers in Cellular Neuroscience. 9: 170. doi:10.3389/fncel.2015.00170. PMC 4435075. PMID 26041991.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ A. Bertolotti, Y. Zhang, L. M. Hendershot, H. P. Harding, D. Ron. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response // Nature Cell Biology. — 2000-06. — Т. 2, вып. 6. — С. 326–332. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/35014014. Архивировано 7 августа 2022 года.
- ↑ Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A, Ron D, Hendershot L, Neckers L (December 2002). "Heat shock protein 90 modulates the unfolded protein response by stabilizing IRE1alpha". Molecular and Cellular Biology. 22 (24): 8506—8513. doi:10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002. PMC 139892. PMID 12446770.