Римантадин (лат. Rimantadinum, англ. Rimantadine), римантадина гидрохлорид, в СССР — ремантадин — лекарственное средство из группы ингибиторов матриксного белка 2 (М2), препарат против вирусов гриппа, применяется для лечения и профилактики гриппа[3]. В настоящее время является устаревшим препаратом[4] из-за резистентности к нему у подавляющего большинства циркулирующих в популяции штаммов гриппа, его назначение пациентам более не рекомендуется[5].
| Римантадин | |
|---|---|
| Rimantadinum | |
-Rimantadine_enantiomers_structural_formulae.png) | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | альфа-метилтрицикло[3.3.1.1/.7]декан-1-метанамин (в виде гидрохлорида)[1] |
| Брутто-формула | C12H21N |
| CAS | 13392-28-4 |
| PubChem | 5071 |
| DrugBank | DB00478 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | Противовирусные препараты[2] |
| АТХ | J05AC02 |
| МКБ-10 | A84, J10, J11 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | высокая (почти полная) |
| Связывание с белками плазмы | 40% |
| Метаболизм | В печени |
| Период полувывед. | 24-36 ч. По другим данным: после приема в дозе 100 мг, у лиц 20 - 44 года - 25 ч, у лиц 71 - 79 лет - в среднем 39 ч |
| Экскреция | С мочой в течение 3 суток |
| Лекарственные формы | |
| капсулы, раствор для приема внутрь, сироп | |
| Способы введения | |
| Перорально | |
| Другие названия | |
| Римантадин, Ремантадин, Орвирем | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
В СССР исследованиями ремантадина занимались учёные Института оргсинтеза Академии наук Латвийской ССР в 1964—1969 годах, в 1969 году Янис Полис и Илзе Грава получили патент на оригинальный метод синтеза препарата.
История
правитьРимантадин был впервые получен в 1963 году в американской компании DuPont & Co. группой под руководством Уильяма Причарда, исследовавшей производные амантадина, и запатентован в США в 1965 году[6][7] в Вилмингтоне, штат Делавэр (на химическую формулу U.S. Patent 3 352 912, 1965 и на метод синтеза U.S. Patent 3 592 934, 1967).[8][9][10] Предложенные У. Причардом методы синтеза основывались на получении римантадина из кетоксима путём восстановления алюмогидридом лития.
Эффективность римантадина в профилактике гриппа была продемонстрирована на животных в 1965 году[11] и в клинических испытаниях в 1968 году[12]. Группа под руководством Серджио Рабиновича в Университете Айовы продемонстрировала терапевтический эффект римантадина при эпидемии гриппа среди заключённых в Форт Мэдисон в 1969 году[13].
Исследования в СССР
правитьВ Советском Союзе исследованиями химии адамантана занимался профессор Киевского политехнического института, исследователь Фёдор Степанов. Адамантан — углеводород с очень симметричной структурой молекулы, в которой 10 атомов углерода расположены в кристаллической решетке, как у алмаза, только свободное пространство между ними занимают атомы водорода. У производных этого вещества были в 1963 году обнаружены противовирусные свойства, и вскоре в советском научном вестнике «За рубежом» появилась информация об американском препарате фирмы Dupont «симетрел» (1-aминоадамтан) или «амантадин», для профилактики гриппа[14].
В октябре 1964 года Степанов выступил с лекцией в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР, побудив его руководителя Соломона Гиллера начать поиски собственной формулы американского препарата, а не закупать его у американцев. 9 февраля 1965 года Гиллер впервые обсудил со своим аспирантом Янисом Полисом новый противовирусный препарат, а затем командировал его в Киев стажироваться у Степанова[14].
Вскоре в Риге группой под руководством Яниса Полиса и Илзе Гравы был ресинтезирован американский «симетрел» под названием «мидантан» Противовирусные свойства препарата исследовала лаборатория Музы Индулены в Институте микробиологии имени А. Кирхенштейна АН Латвийской ССР. Тем самым в Латвийской ССР впервые были предприняты исследования противовирусных свойств органических соединений, инициированные директором института академиком Ритой Кукайн и поддержанные руководителем Всесоюзного НИИ гриппа, лауреатом Ленинской премии Анатолием Смородинцевым. Смородинцев организовал клинико-эпидемологические исследования латвийского препарата[14].
Мидантан не был оригинальным препаратом, однако его производили в Риге и широко применяли для профилактики гриппа А. Он сохранил своё значение как средство против болезни Паркинсона и до сих пор включен в Регистр лекарств Латвии. Однако учёным было важно найти средство не только для профилактики, но и для лечения гриппа, для чего Янис Полис начал изучать производные адамантана, ресинтезировать их и передавать на дальнейшие вирусологические испытания в Институт микробиологии. Среди большого количества формул была найдена структурно близкая к мидантану: α-метил-1-адамантиламин, которую американцы назвали римантадином. Первый элементный анализ формулы Полис произвёл в Риге 5 ноября 1969 года. 12 декабря того же года было получено авторское свидетельство СССР о разработке процесса производства препарата, первоначально названного мераданом. 17 февраля 1970 года препарат был передан на испытания М.Индулене[14].
При исследовании зарегистрированного в американском патенте соединения было констатировано, что мерадан намного активнее мидантана и обладает, помимо профилактических, лечебными свойствами[14].
Оригинальная методика синтеза мерадана, предложенная группой под руководством Яниса Полиса и Илзе Гравы в Институте органического синтеза Академии наук Латвийской ССР, была защищена американским патентом (U.S. Patent 3 852 352, 1969)[15][16].
Первый килограмм препарата Я.Полис синтезировал в своей лаборатории в Институте оргсинтеза в 1972 году, одновременно разработав производственный регламент для Экспериментального завода института. Завод обеспечил выпуск первой партии препарата для широких клинико-эпидемиологических испытаний в Ленинградском НИИ гриппа под руководством А. А. Смородинцева[14].
Поддержка Смородинцева и сотрудничество с ленинградским Институтом гриппа позволили ввести изобретение Полиса в медицинскую практику как лекарство. Название рЕмантадин предложил Смородинцев при регистрации препарата в Фармакологическом комитете СССР в 1975 году. Результаты испытаний мерадана академик АМН представил научной общественности во время командировки в США, вызвав сенсацию представленным обширным эпидемиологическим материалом и подтверждёнными данными об эффективности препарата на основе клинических испытаний. Под влиянием этой поездки Смородинцев и предложил сменить имя лекарства. Интересно, что в самих США промышленное производство римантадина так и не было развёрнуто, указывал латвийский академик-химик Я.Страдыньш, объясняя это невозможностью развернуть в условиях частной медицины столь масштабные клинико-эпидемиологические испытания препарата, как это было сделано в СССР[14].
Физические свойства
правитьБелый кристаллический порошок, горький на вкус. Растворим в спирте, трудно — в воде.[2]
Химические свойства
правитьЭффективность и безопасность
правитьСогласно инструкции, римантадин эффективен в отношении различных штаммов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего вируса из группы арбовирусов сем. Flaviviridae).
В XXI веке римантадин потерял прежнюю эффективность против вирусов гриппа. В 2011 году Центры по контролю и профилактике заболеваний США констатировали, что почти 100 % штаммов вируса гриппа A(H3N2) и A(H1N1), циркулирующих в человеческой популяции, устойчивы к действию препарата, и рекомендовали более не назначать его пациентам[5]. В 2007 году Формулярный комитет РАМН отнёс римантадин к устаревшим препаратам с недоказанной эффективностью[4]. Среди устойчивых к римантадину — вирусы гриппа А H3N2 и H1N1[17].
Для животных римантадин тератогенен и эмбриотоксичен и потенциально опасен также и для человека, хотя исследования его влияние на течение беременности у людей не проводились[18].
Фармакологическое действие
правитьРимантадин, являясь ингибитором поверхностного белка вируса, действует против вирусов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего вируса из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Также оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие.
Достаточно медленная метаболизация (T1/2 обычно более суток) обуславливает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов — естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов.
Являясь слабым основанием, повышает pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая таким образом передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин угнетает также выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию вирусного генома.
Профилактическое назначение римантадина в суточной дозе 200 мг уменьшает риск заболевания гриппом, а также снижает выраженность симптомов гриппа и серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться при его назначении в первые 18 часов после развития первых симптомов гриппа[1].
Фармакокинетика
правитьПосле перорального приёма римантадин почти полностью всасывается в кишечнике вне зависимости от лекарственной формы. Абсорбция — медленная. TCmax — 1-4 ч. Связь с белками плазмы — около 40 %. Объём распределения у взрослых 17—25 л/кг, у детей 289 л/кг. Концентрация в носовом секрете на 50 % выше, чем плазменная. Величина Cmax при приеме 100 мг 1 раз в сутки — 181 нг/мл, по 100 мг 2 раза в сутки — 416 нг/мл.
Римантадин метаболизируется в печени. T1/2 у взрослых 20—44 лет — 25—30 часов, у пожилых пациентов (71—79 лет) и у пациентов с хронической печеночной недостаточностью — около 32 часов, у детей 4—8 лет — 13—38 часов; более 90 % выводится почками в течение 72 ч, в основном в виде метаболитов, 15 % — в неизмененном виде.
При ХПН T1/2 увеличивается в 2 раза. У лиц с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста может накапливаться в токсических концентрациях, если доза не корректируется пропорционально уменьшению клиренса креатинина. Гемодиализ оказывает незначительное действие на клиренс римантадина[1].
Лекарственное взаимодействие
правитьПарацетамол снижает Cmax римантадина на 11 %, Ацетилсалициловая кислота — на 10 %. Циметидин снижает клиренс римантадина на 18 %[1].
Применение
правитьРимантадин применялся при лечении и профилактике гриппа типа А против адамантан-чувствительные штаммов[1]. В США с 2011 года более не рекомендован к применению из-за устойчивости этих вирусов к нему[19].
Противопоказания
правитьГиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст (до 1 года).
Римантадин, как и амантадин, относится к категории «С» для беременных, никаких клинических исследований безопасности их применения для беременных не проводились. Докладывалось только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Однако, как было показано при исследованиях на животных, амантадин и римантадин являются тератогенными и эмбриотоксичными при введении в достаточно высоких дозах[18].
Пациентам с эпилепсией римантадин назначают с осторожностью. Также и при тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности[1].
Побочные действия
правитьРимантадин может вызывать потерю сознания и псевдоэпилептический припадок. Со стороны ЦНС может приводить к снижению способности к концентрации внимания, бессоннице, головокружению, головной боли, нервозности, чрезмерной утомляемости, галлюцинациям, сонливости. Со стороны пищеварительной системы может вызвать сухость во рту, анорексию, гастралгию, тошноту и рвоту[1].
Примечания
править- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Римантадин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ. — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Дата обращения: 27 марта 2008. Архивировано из оригинала 3 сентября 2011 года.
- ↑ 1 2 Римантадин (Rimantadine). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- ↑ Govorkova, E. A. Neuraminidase inhibitor-rimantadine combinations exert additive and synergistic anti-influenza virus effects in MDCK cells : [англ.] / E. A. Govorkova, H. B. Fang, M. Tan … [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : журн. — 2004. — Vol. 48, no. 12 (December). — P. 4855–4863. — doi:10.1128/AAC.48.12.4855-4863.2004. — PMID 15561867. — PMC 529183.
- ↑ 1 2 Резолюция Заседания Президиума Формулярного комитета РАМН 16.03.2007 года : [арх. 8 декабря 2011] : doc. — РАМН. — С. 2.
Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе, отпускаемые без рецепта.
- ↑ 1 2 Fiore et al., 2011, p. 2, 7.
- ↑ Патент США № 3352912 на новое производное [[амантадин]]а (W. W. Prichard). Дата обращения: 14 апреля 2011. Архивировано 2 августа 2021 года.
- ↑ E. I. DuPont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA
- ↑ United States Patent № 4551552: Process for preparing rimantadine Архивная копия от 6 августа 2020 на Wayback Machine: «Rimantadine and related compounds useful as antivirals were first described by Prichard in U.S. Pat. Nos. 3,352,912 and 3,592,934. Both patents describe the preparation of rimantadine from the corresponding ketone oxime by reduction with lithium aluminum hydride».
- ↑ Rimantadine. Дата обращения: 14 апреля 2011. Архивировано 17 ноября 2018 года.
- ↑ D. M. Zlydnikov, O. I. Kubar, T. P. Kovaleva, L. E. Kamforin. Study of Rimantadine in the USSR: A Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 3:408-421, p.408: «The promising results obtained with amantadine and the encouragement of Academician A. A. Smorodintsev, led, in 1969, to the initiation of investigations of the new American derivative, rimantadine (Du Pont & Co., Wilmington, Del.)».
- ↑ Tsunada A, Maasab HF, Cochran KW, Eveland WC. Antiviral activity of alpha-methyl-l-adamantane methylamine hydrochloride. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 553, 1965.
- ↑ Dawkins AT Jr, Gallager LR, Togo Y, Hornick RB, Harris BA. Studies on Induced Influenza in Man. JAMA 203:1089, 1968.
- ↑ Rabinovich S, Baldini JT, Bannister R. Treatment of influenza. The therapeutic efficacy of rimantadine HCL in a naturally occurring influenza A2 outbreak. American Journal of Medical Sciences, 257(5):328—335, 1969.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Страдыньш, Янис Павлович. Remantadīns, tā izgudrotājs Jānis Polis un Organiskās sintēzes institūts. Ремантадин, его изобретатель Янис Полис и Институт оргсинтеза (латыш.). archive.lza.lv, Zinātnes Vēstnesis. Латвийская академия наук (23 февраля 2009). Дата обращения: 23 апреля 2021. Архивировано 23 апреля 2021 года.
- ↑ D. M. Zlydnikov, O. I. Kubar, T. P. Kovaleva, L. E. Kamforin. Study of Rimantadine in the USSR: A Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 3, 408—421, 1981
- ↑ Main achievements of the lab in the development of new antivirals (недоступная ссылка)
- ↑ Fiore et al., 2011, Summary.
- ↑ 1 2 Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (США) № 01/5583-9-23 от 26.04.2009 «О направлении материалов по мерам безопасности работы с возбудителем гриппа свиней и больными» : [арх. 3 сентября 2009].
- ↑ Fiore et al., 2011, Antiviral Agents for Influenza.
Литература
править- Lee P. Y., Matchar D. B., Clemens D. A., Huber J., Hamilton J. D. и др. Вакцинопрофилактика + применение римантадина - стратегия для предупреждения гриппа = Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults. // Annals of Internal Medicine. — 2002. — № 137. — С. 225—231.
- Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza : Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices : Recommendations and Reports : [англ.] : [арх. 21 марта 2011] : pdf / Prepared by Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases // Morbidity and Mortality Weekly Report. — Centers for Disease Control and Prevention, 2011. — Vol. 60, no. 1 (21 January). — P. 1–24. — ISSN 1546-0738.