Пембролизумаб

Пембролизумаб (англ. pembrolizumab) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей, ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело. Разработан компанией Мерк (MSD).

Пембролизумаб
pembrolizumab
Химическое соединение
Брутто-формула	C6534H10004N1716O2036S46
Молярная масса	≈149 кДа
CAS	1374853-91-4
PubChem	254741536
DrugBank	DB09037
Состав
Моноклональное антитело
Организм-источник	Гуманизированные мыши
Мишень	Белок PD1 на поверхности иммунных и опухолевых клеток
Классификация
Фармакол. группа	Противоопухолевое средство — антитела моноклональные
АТХ	L01XC18
Фармакокинетика
Метаболизм	катаболизируется неспецифическими путями
Период полувывед.	27 дней
Экскреция	2 мг/сут
Лекарственные формы
раствор для инфузий (концентрат)
Способы введения
внутривенное вливание
Другие названия
Китруда, MK-3475, Кейтруда, ламбролизумаб, SCH-900475

Ранние названия: ламбролизумаб (англ. lambrolizumab), MK-3475, SCH-900475.

В 2015 году пембролизумаб одобрен Еврокомиссией для лечения меланомы. В России препарат зарегистрирован в 2016 году с торговым названием Китруда, с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ.

Описание

Пембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа.

Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого. Среди противоопухолевых препаратов это первый, разрешённый FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов

По рекомендации FDA пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR). Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии.

Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки, рак прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи, рак печени, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы, урогенитальный рак, рак пищевода, карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина, твердые опухоли.

Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз

В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака. В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным. Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека. В испытаниях первой фазы, в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение.

Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы.

Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1.

В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Пембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2. PD1 является рецептором программируемой смерти (апоптоза) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

После лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным.

Фармакокинетика

Препарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата.

Применение

Микрофотография PDL1-положительной карциномы немелкоклеточного рака лёгких

Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого, рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов. Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины).

Препарат предназначен для внутривенного введения, 30−минутные инфузии производятся один раз в 3 недели в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента.

Показания

1. Меланома.
2. Немелкоклеточный рак лёгкого, при котором наблюдается положительная экспрессия белка PDL1.
3. Трижды негативный рак молочной железы

Противопоказания

1. Тяжёлая степень почечной недостаточности.
2. Тяжёлая и средняя степени печёночной недостаточности.
3. Беременность и период грудного вскармливания.
4. Возраст до 18 лет.

Побочные действия

В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов.

Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении.

Список возможных побочных эффектов

• Аллергия на препарат.

Лёгкие побочные действия:

• повышенная утомляемость, сыпь, диарея, снижение аппетита, лихорадка, зуд, кашель, одышка, боль в мышцах, запор и тошнота.

Гипотиреоз и гипертиреоз 1 и 2 степени тяжести.
Средней тяжести и тяжёлые, в том числе опасные для жизни:

• Инфузионные реакции;
• Иммунологические реакции: пневмонит, колит, нефрит, эндокринопатия, гепатит.
• После применении Пембролизумаба были случаи смерти при аллогенной трансплантации костного мозга.

См. также

• Моноклональные антитела
• Меланома
• Рак лёгкого
• Рак прямой кишки

Литература

• Hamid, O. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma : [англ.] / O. Hamid, C. Robert, A. Daud … [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2013. — Vol. 369, no. 2 (11 July). — P. 134–134. — doi:10.1056/NEJMoa1305133. — PMID 23724846. — PMC 4126516.
• Самойленко, И. В. Пембролизумаб в лечении метастатической меланомы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение» : [Систематический обзор клинических исследований и ретроспективных наблюдений.] / И. В. Самойленко, Л. В. Демидов // Медицинский совет : журн. — 2017. — № 6. — С. 8–23. — doi:10.21518/2079-701x-2017-6-8-23.
• Авксентьев, Николай Александрович. Фармакоэкономическое исследование применения пембролизумаба и ниволумаба во второй линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого : [англ.] / Николай Александрович Авксентьев, М. Ю. Фролов, А. С. Макаров // Эффективная фармакотерапия : журн. — 2019. — Т. 15, № 24. — С. 38–46. — doi:10.33978/2307-3586-2019-15-24-38-46.

Документы

• Алиева, Н. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда® : Регистрационный номер ЛП-003972 / ООО «МСД Фармасьютикалс». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. — 18 ноября. — 19 с.
• Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г. № 2323-р : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.

Ссылки

• Регистрационное удостоверение ЛП-003972. Китруда®  (рус.). Государственный реестр лекарственных средств. Минздрав РФ (18 ноября 2016).
• Пембролизумаб включен в перечень ЖНВЛП на 2018 год  (рус.). Новости GMP (27 октября 2017). — «Иммуноонкологический препарат пембролизумаб включен в утвержденный Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2018 год. Соответствующее распоряжение от 23 октября 2017 года №2323-р размещено на сайте Правительства РФ.» Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
• Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001). Study Record Detail (англ.). ClinicalTrials.gov. U. S. National Library of Medicine (2 апреля 2019). — NCT01295827. Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
• Дорогое лекарство от рака могут включить в перечень жизненно важных. Компания MSD подала заявку на включение иммуноонкологического препарата пембролизумаб (Китруда) в перечень жизненно важных. Стоимость лекарства на коммерческом рынке составляет 245 тысяч рублей за 100 мг. (англ.). Vademecum (25 апреля 2017). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
• MeSH pembrolizumab