Интерлейкин 8

Интерлейкин 8 (ИЛ-8, IL-8, также хемокин с мотивом C-X-C лиганд 8, CXCL8) — это хемокин, продуцируемый макрофагами и другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки, гладкомышечные клетки дыхательных путей[1] и эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки хранят IL-8 в своих внутриклеточных везикулах — тельцах Вейбеля — Палада.[2][3]

Интерлейкин 8
Обозначения
Символы IL8; SCYB8, LUCT, LECT, MDNCF, TSG-1, CXCL8, IL-8, NAP-1, 3-10C, MONAP, AMCF-I, LYNAP, NAF, b-ENAP, GCP-1, K60
Entrez Gene 3576
HGNC 6025
OMIM 146930
RefSeq NM_000584
UniProt P10145
Другие данные
Локус 4-я хр. , 4q12 -q13
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

У человека белок интерлейкина-8 кодируется геном CXCL8.[4] Первоначально IL-8 синтезируется в виде предшественника пептида, состоящего из 99 аминокислот, который затем подвергается расщеплению с образованием нескольких активных изоформ IL-8.[5] В культуре клеток основная форма, секретируемая макрофагами, представляет собой пептид из 72 аминокислот.[5]

На поверхности клеточной мембраны существуют различные рецепторы, способные связывать IL-8. Наиболее изученными являются [[G-белки | G-белок-связанные серпантиновые рецепторы CXCR1 и CXCR2. Экспрессия и аффинность этих рецепторов к IL-8 различаются (CXCR1 > CXCR2). Через цепь биохимических реакций IL-8 секретируется и играет важную роль в иммунном ответе врождённой иммунной системы.

Структура и функция

править

Интерлейкин-8 состоит из 72 аминокислот, молекулярная масса 8,8 кДа. Хемокины этого подсемейства содержат 4 цистеина, образующих 2 дисульфидные связи, формируя специфическую трёхмерную конфигурацию белка, необходимую для связывания с рецепторами интерлейкина-8.IL-8, также известный как моноцитарный нейтрофильный хемотаксический фактор (MDNCF),[6] выполняет две основные функции. Он индуцирует хемотаксис у клеток-мишеней, в первую очередь у нейтрофилов, но также у других гранулоцитов, направляя их к месту инфекции. Кроме того, IL-8 стимулирует фагоцитоз после прибытия клеток. Также известно, что IL-8 является мощным промотором ангиогенеза.

В клетках-мишенях IL-8 индуцирует серию физиологических реакций, необходимых для миграции и фагоцитоза, включая повышение внутриклеточного уровня Ca2+, экзоцитоз (например, высвобождение гистамина) и окислительный взрыв.

IL-8 может секретироваться любыми клетками, имеющими толл-подобные рецепторы, которые участвуют в врождённом иммунном ответе. Было показано, что IL-8 является сигнатурным хемокином CR2+ наивных T-клеток, также известных как недавние тимические эмигранты.[7][8][9]

Как правило, именно макрофаги первыми обнаруживают антиген и первыми высвобождают IL-8 для привлечения других клеток. Было показано, что как мономерные, так и гомодимерные формы IL-8 являются мощными индукторами хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2. Гомодимер обладает более высокой активностью, однако метилирование Leu25 может блокировать его действие.

IL-8 относится к CXC-хемокинам. Гены, кодирующие IL-8 и другие десять членов этого семейства, расположены в кластере на хромосоме 4q.[4]

Другой ключевой функцией клеточной сигнализации, инициированной IL-8, является запуск окислительного взрыва.[10] Этот процесс позволяет накапливать протеолитические ферменты и активные формы кислорода (ROS), которые необходимы для разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны. ROS и повреждающие ферменты высвобождаются в составе секреторных гранул, наряду с интегринами. Высвобождение ROS и ферментов регулируется для минимизации повреждений тканей хозяина, но продолжается до прибытия в очаг инфекции, где они выполняют свою эффектную функцию.[11]

Хемотаксис нейтрофилов

править

IL-8 является основным цитокином, участвующим в привлечении нейтрофилов к месту повреждения или инфекции в процессе, известном как хемотаксис. Для успешного хемотаксиса нейтрофилов необходимо несколько факторов, включая увеличение экспрессии адгезионных молекул с высокой аффинностью, которые закрепляют нейтрофил на эндотелии вблизи пораженного участка (предотвращая его смывание в кровоток), а также способность нейтрофила расщеплять базальную мембрану и внеклеточный матрикс (ECM) для достижения очага поражения. IL-8 играет ключевую роль в индуцировании внутриклеточных сигнальных путей, необходимых для этих изменений.[12]

Первоначально в месте инфекции происходит высвобождение гистамина, что вызывает вазодилатацию капилляров вблизи пораженной области, замедляя кровоток и способствуя приближению лейкоцитов, таких как нейтрофилы, к эндотелию, а не к центру просвета сосуда, где скорость кровотока максимальна. В этот момент формируются слабые взаимодействия между селектинами, экспрессируемыми на нейтрофилах и эндотелиальных клетках (экспрессия которых также усиливается под действием IL-8 и других цитокинов).

На поверхности нейтрофилов присутствуют L-селектины, а на эндотелиальных клетках экспрессируются P- и E-селектины. Это взаимодействие вызывает так называемую "катящуюся" фазу хемотаксиса.

Когда нейтрофил катится вдоль эндотелия, он контактирует с молекулой IL-8, экспрессируемой на его поверхности, что активирует внутриклеточный сигнальный каскад через рецептор, связанный с G-белком. Связывание IL-8 с рецепторами CXCR1/2 на нейтрофиле приводит к увеличению экспрессии интегрина LFA-1 (лимфоцитарного антигена, ассоциированного с функцией 1), который участвует в высокоаффинном связывании с рецепторами ICAM-1 (межклеточной адгезионной молекулы 1), экспрессируемыми на эндотелии.

Экспрессия и аффинность LFA-1 значительно увеличиваются для максимального связывания, что замедляет движение нейтрофила до полной остановки.[12]

Клетки-мишени

править

Хотя основными клетками-мишенями IL-8 являются нейтрофилы, на этот хемокин реагирует довольно широкий спектр клеток, включая эндотелиальные клетки, макрофаги, тучные клетки и кератиноциты. Хемоаттрактантная активность IL-8 в концентрациях, сходных с таковыми у позвоночных, была доказана у Тетрахимены (Tetrahymena pyriformis), что свидетельствует о филогенетически консервативной структуре и функции этого хемокина.[13]

Клиническое значение

править

Интерлейкин-8 является ключевым медиатором воспаления, играющим важную роль в привлечении нейтрофилов и их дегрануляции.[14] Например, он был идентифицирован как провоспалительный медиатор при гингивите[15] и псориазе.

Секреция IL-8 усиливается при окислительном стрессе, что приводит к привлечению воспалительных клеток и дополнительному увеличению медиаторов окислительного стресса, делая IL-8 важным параметром локализованного воспаления.[16] IL-8 также был связан с ожирением.[17]

IL-8 также участвует в развитии колоректального рака, действуя как аутокринный сигнал для клеток карциномы толстой кишки,[18] а также способствуя делению и миграции клеток за счет расщепления молекул металлопротеиназ.[19]

Высокий уровень IL-8 у беременной женщины увеличивает риск развития шизофрении у её ребенка.[20]

Повышенные уровни IL-8 в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с шизофренией, биполярным расстройством, депрессией, расстройствами аутистического спектра, болезнью Паркинсона, деменцией и рассеянным склерозом.[21]

IL-8 также играет важную роль в муковисцидозе, способствуя чрезмерной активации и дисфункции нейтрофилов в дыхательных путях, что приводит к высвобождению провоспалительных молекул и протеаз, вызывающих повреждение тканей легких.[22]

Некоторые бензодиазепины обладают ингибирующими свойствами в отношении опосредованной аденозиновым рецептором A₂B секреции IL-8 в тучных клетках человека. В исследовании 2013 года диазепам, 4′-хлородиазепам и флунитразепам значительно подавляли продукцию IL-8, индуцированную NECA, в порядке убывания активности, тогда как клоназепам оказывал лишь умеренное ингибирующее действие.[23]

Повышенный уровень IL-8 также наблюдался при бронхиолите, распространённом заболевании дыхательных путей, вызванном вирусной инфекцией.[24][25]

Модуляторы CXCL8

править

Производство и высвобождение CXCL8 (IL-8) могут регулироваться различными факторами, влияющими на его экспрессию и уровни. Ряд цитокинов и биохимических соединений выступают в качестве индукторов IL-8, включая IL-1α, IL-1β, IL-7, IL-17, IL-22, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), гистамин, стромальный клеточный фактор 1 (SDF-1, CXCL12), липополисахариды (LPS), активные формы кислорода (ROS), кадмий (Cd), фитогемагглютинин (PHA), простагландин E2 (PGE2), полиинозиново-полицитидиловую кислоту (poly I:C), конканавалин A (ConA), хлорид натрия (NaCl), тромбин, третиноин (ATRA) и другие клеточные стрессоры.[21]

Напротив, несколько цитокинов и соединений обладают способностью снижать уровень IL-8, включая IL-4, IL-10, IL-35, трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGF-β1), интерферон-альфа (IFN-α), интерферон-бета (IFN-β), глюкокортикоиды, липоксины, витамин D, ингибиторы липоксигеназы (LOX), антцин K, танины, глицирризин и ацетилцистеин (NAC).[21]

Влияние этих модуляторов на уровень IL-8 зависит от таких факторов, как их концентрация, продолжительность воздействия и конкретный тип клеток.[21]

Регуляция экспрессии CXCL8

править

Ген CXCL8 расположен на хромосоме 4q13-21 и состоит из четырех экзонов и трех интронов, имея уникальную структуру, аналогичную CAT- и TATA-мотивам.[21] Проксимальный промоторный регион, содержащий около 200 нуклеотидов в 5′-фланкирующей области, играет ключевую роль в транскрипционной регуляции CXCL8. Примечательно, что эта область значительно отличается от регуляторных последовательностей других цитокинов и белков острой фазы.[21]

В покоящихся клетках уровень экспрессии CXCL8 крайне низкий, что затрудняет его детекцию. Однако его продукция индуцируется множеством факторов и стрессоров, при этом транскрипционные факторы NF-κB и активаторный белок-1 (AP-1) играют ключевую роль в этом процессе. В результате индукции уровень CXCL8 может увеличиваться в 10-100 раз.[21] IL-8 и другие провоспалительные цитокины образуют порочный круг с NF-κB, способствуя хроническому воспалению.[26]

Кроме того, было установлено, что пути, ведущие к фосфорилированию рибосомного белка S6 (rpS6), могут усиливать синтез белка IL-8. Этот процесс регулируется AU-богатыми проксимальными последовательностями (APS), расположенными в 3'-нетранслируемой области (3' UTR) CXCL8 сразу после стоп-кодона. 3' UTR CXCL8 также содержит аденилат-уридилат-богатые элементы (AREs), ускоряющие деградацию мРНК.[27]

МикроРНК-146a-5p (miR-146a-5p) подавляет экспрессию IL-8, ингибируя IRAK1 (интерлейкин-1-рецептор-ассоциированную киназу 1).[28] Среди различных микроРНК (miRs) именно miR-146a-5p была идентифицирована как противовоспалительный регулятор, воздействующий на сигнальные молекулы в пути NF-κB.[29]

Примечательно, что генетические полиморфизмы в гене CXCL8 могут влиять на его транскрипционную активность, изменяя продукцию IL-8 и потенциально способствуя различиям в подверженности заболеваниям, их прогрессированию и тяжести течения.[21]

Примечания

править
  1. Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT (July 2000). "Mitogen-activated protein kinases regulate cytokine gene expression in human airway myocytes". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 23 (1): 86–94. CiteSeerX 10.1.1.326.6212. doi:10.1165/ajrcmb.23.1.4014. PMID 10873157.
  2. Wolff B, Burns AR, Middleton J, Rot A (November 1998). "Endothelial cell "memory" of inflammatory stimulation: human venular endothelial cells store interleukin 8 in Weibel-Palade bodies". The Journal of Experimental Medicine. 188 (9): 1757–1762. doi:10.1084/jem.188.9.1757. PMC 2212526. PMID 9802987.
  3. Utgaard JO, Jahnsen FL, Bakka A, Brandtzaeg P, Haraldsen G (November 1998). "Rapid secretion of prestored interleukin 8 from Weibel-Palade bodies of microvascular endothelial cells". The Journal of Experimental Medicine. 188 (9): 1751–1756. doi:10.1084/jem.188.9.1751. PMC 2212514. PMID 9802986.
  4. Перейти обратно: 1 2 Modi WS, Dean M, Seuanez HN, Mukaida N, Matsushima K, O'Brien SJ (January 1990). "Monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF/IL-8) resides in a gene cluster along with several other members of the platelet factor 4 gene superfamily". Human Genetics. 84 (2): 185–187. doi:10.1007/BF00208938. PMID 1967588. S2CID 2217894.
  5. Перейти обратно: 1 2 Brat DJ, Bellail AC, Van Meir EG (April 2005). "The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis". Neuro-Oncology. 7 (2): 122–133. doi:10.1215/s1152851704001061. PMC 1871893. PMID 15831231.
  6. Matsushima, Kouji; Shichino, Shigeyuki; Ueha, Satoshi (2023-07-31). "Thirty-five years since the discovery of chemotactic cytokines, interleukin-8 and MCAF: A historical overview". Proceedings of the Japan Academy, Series B. 99 (7): 213–226. Bibcode:2023PJAB...99..213M. doi:10.2183/pjab.99.014. PMC 10700015. PMID 37518010.
  7. Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M, Brady J, Savinykh N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Stevens HE, Walker NM, Cutler AJ, Waldron-Lynch F, Dunger DB, Shannon-Lowe C, Coles AJ, Jones JL, Wallace C, Todd JA, Wicker LS (August 2017). "Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2". JCI Insight. 2 (16). doi:10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870. PMID 28814669.
  8. van den Broek, Theo; Delemarre, Eveline M.; Janssen, Willemijn J.M.; Nievelstein, Rutger A.J.; Broen, Jasper C.; Tesselaar, Kiki; Borghans, Jose A.M.; Nieuwenhuis, Edward E.S.; Prakken, Berent J.; Mokry, Michal; Jansen, Nicolaas J.G.; van Wijk, Femke (22 февраля 2016). "Neonatal thymectomy reveals differentiation and plasticity within human naive T cells". Journal of Clinical Investigation (англ.). 126 (3): 1126–1136. doi:10.1172/JCI84997. ISSN 0021-9738. PMC 4767338. PMID 26901814.
  9. Das, Abhishek; Rouault-Pierre, Kevin; Kamdar, Shraddha; Gomez-Tourino, Iria; Wood, Kristie; Donaldson, Ian; Mein, Charles A.; Bonnet, Dominique; Hayday, Adrian C.; Gibbons, Deena L. (1 сентября 2017). "Adaptive from Innate: Human IFN-γ+CD4+ T Cells Can Arise Directly from CXCL8-Producing Recent Thymic Emigrants in Babies and Adults". The Journal of Immunology (англ.). 199 (5): 1696–1705. doi:10.4049/jimmunol.1700551. ISSN 0022-1767. PMC 5563168. PMID 28754679.
  10. Bréchard S, Bueb JL, Tschirhart EJ (June 2005). "Interleukin-8 primes oxidative burst in neutrophil-like HL-60 through changes in cytosolic calcium". Cell Calcium. 37 (6): 531–540. doi:10.1016/j.ceca.2005.01.019. PMID 15862344.
  11. Entrez Gene: IL8 interleukin 8.
  12. Перейти обратно: 1 2 Dixit N, Simon SI (2012). "Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest". Frontiers in Immunology. 3: 188. doi:10.3389/fimmu.2012.00188. PMC 3392659. PMID 22787461.
  13. Köhidai L, Csaba G (July 1998). "Chemotaxis and chemotactic selection induced with cytokines (IL-8, RANTES and TNF-alpha) in the unicellular Tetrahymena pyriformis". Cytokine. 10 (7): 481–486. doi:10.1006/cyto.1997.0328. PMID 9702410. S2CID 33755476.
  14. Harada A, Sekido N, Akahoshi T, Wada T, Mukaida N, Matsushima K (November 1994). "Essential involvement of interleukin-8 (IL-8) in acute inflammation". Journal of Leukocyte Biology. 56 (5): 559–564. doi:10.1002/jlb.56.5.559. PMID 7964163. S2CID 8035653. Архивировано из оригинала 27 июля 2016.
  15. Haake, SK, Huang, GTJ: Molecular Biology of the host-Microbe Interaction in Periodontal Diseases (Selected Topics). In Newman, Takei, Carranza, editors: Clinical Periodontology, 9th Edition. Philadelphia: W.B.Saunders Co. 2002. page 162.
  16. Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (September 1999). "Nuclear factor-kappaB-dependent induction of CXCL8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation". Blood. 94 (6): 1878–1889. doi:10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID 10477716. S2CID 25974629.
  17. Sharabiani MT, Vermeulen R, Scoccianti C, Hosnijeh FS, Minelli L, Sacerdote C, Palli D, Krogh V, Tumino R, Chiodini P, Panico S, Vineis P (May 2011). "Immunologic profile of excessive body weight". Biomarkers. 16 (3): 243–251. doi:10.3109/1354750X.2010.547948. PMID 21506696. S2CID 36127785.
  18. Brew R, Erikson JS, West DC, Kinsella AR, Slavin J, Christmas SE (January 2000). "Interleukin-8 as an autocrine growth factor for human colon carcinoma cells in vitro". Cytokine. 12 (1): 78–85. doi:10.1006/cyto.1999.0518. PMID 10623446.
  19. Itoh Y, Joh T, Tanida S, Sasaki M, Kataoka H, Itoh K, Oshima T, Ogasawara N, Togawa S, Wada T, Kubota H, Mori Y, Ohara H, Nomura T, Higashiyama S, Itoh M (March 2005). "IL-8 promotes cell proliferation and migration through metalloproteinase-cleavage proHB-EGF in human colon carcinoma cells". Cytokine. 29 (6): 275–282. doi:10.1016/j.cyto.2004.11.005. PMID 15749028.
  20. Brown AS, Hooton J, Schaefer CA, Zhang H, Petkova E, Babulas V, Perrin M, Gorman JM, Susser ES (May 2004). "Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring". The American Journal of Psychiatry. 161 (5): 889–895. doi:10.1176/appi.ajp.161.5.889. PMID 15121655.
  21. Перейти обратно: 1 2 3 4 5 6 7 8 Shkundin A, Halaris A (2024). "IL-8 (CXCL8) Correlations with Psychoneuroimmunological Processes and Neuropsychiatric Conditions". Journal of Personalized Medicine. 14 (5): 488. doi:10.3390/jpm14050488. PMC 11122344. PMID 38793070.
  22. Reeves EP, Williamson M, O'Neill SJ, Greally P, McElvaney NG (June 2011). "Nebulized hypertonic saline decreases IL-8 in sputum of patients with cystic fibrosis". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 183 (11): 1517–1523. doi:10.1164/rccm.201101-0072oc. PMID 21330456.
  23. Hoffmann K, Xifró RA, Hartweg JL, Spitzlei P, Meis K, Molderings GJ, von Kügelgen I (January 2013). "Inhibitory effects of benzodiazepines on the adenosine A(2B) receptor mediated secretion of interleukin-8 in human mast cells". European Journal of Pharmacology. 700 (1–3): 152–158. doi:10.1016/j.ejphar.2012.12.003. PMID 23266380.
  24. Bohmwald, Karen; Gálvez, Nicolás M. S.; Canedo-Marroquín, Gisela; Pizarro-Ortega, Magdalena S.; Andrade-Parra, Catalina; Gómez-Santander, Felipe; Kalergis, Alexis M. (2019-03-18). "Contribution of Cytokines to Tissue Damage During Human Respiratory Syncytial Virus Infection". Frontiers in Immunology. 10: 452. doi:10.3389/fimmu.2019.00452. PMC 6431622. PMID 30936869.
  25. Sacco, RE; McGill, JL; Palmer, MV; Lippolis, JD; Reinhardt, TA; Nonnecke, BJ (December 2012). "Neonatal calf infection with respiratory syncytial virus: drawing parallels to the disease in human infants". Viruses. 4 (12): 3731–53. doi:10.3390/v4123731. PMC 3528288. PMID 23342375.
  26. Rottner M, Freyssinet JM, Martínez MC (March 2009). "Mechanisms of the noxious inflammatory cycle in cystic fibrosis". Respiratory Research. 10 (1): 23. doi:10.1186/1465-9921-10-23. PMC 2660284. PMID 19284656.
  27. Ang Z, Koean RA, Er JZ, Lee LT, Tam JK, Guo H, Ding JL (April 2019). "Novel AU-rich proximal UTR sequences (APS) enhance CXCL8 synthesis upon the induction of rpS6 phosphorylation". PLOS Genetics. 15 (4): e1008077. doi:10.1371/journal.pgen.1008077. PMC 6476525. PMID 30969964.
  28. Bhaumik D, Scott GK, Schokrpur S, Patil CK, Orjalo AV, Rodier F, Lithgow GJ, Campisi J (April 2009). "MicroRNAs miR-146a/b negatively modulate the senescence-associated inflammatory mediators IL-6 and IL-8". Aging. 1 (4): 402–411. doi:10.18632/aging.100042. PMC 2818025. PMID 20148189.
  29. Lo WY, Wang SJ, Wang HJ (2020-10-30). "Non-canonical Interaction Between O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase and miR-146a-5p Aggravates High Glucose-Induced Endothelial Inflammation". Frontiers in Physiology. 11: 1091. doi:10.3389/fphys.2020.01091. PMC 7662465. PMID 33192537.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
Сообщить об ошибке