Тромбин
Тромбин (фактор свёртывания IIа) — сериновая протеаза, важнейший компонент системы свёртывания крови человека и животных. Тромбин относится к ферментам класса гидролаз (КФ 3.4.21.5), ген F2, кодирующий данный фермент, локализован на коротком плече (p-плечо) 11-й хромосомы человека[1][2]. Катализирует гидролиз пептидных связей, образованных остатками аргинина и лизина, обладает ограниченной субстратной специфичностью. Главная его функция — превращение фибриногена в фибрин. Он действует также на несколько других факторов свертывания.
| Тромбин | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | serine proteaseprothrombinF2prothrombin B-chainCoagulation factor IIthrombinprepro-coagulation factor IIthrombin factor II | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние ID | GeneCards: [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Информация в Викиданных | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синтез
правитьТромбин образуется при ферментативном отщеплении двух участков от протромбина активированным фактором X (Xa). Активность фактора Xa существенно повышается при его связывании с активированным фактором V (Va), что приводит к образованию т.н. протромбиназного комплекса. Протромбин синтезируется в печени и подвергается ко-трансляционной модификации в ходе витамин K-зависимой реакции, приводящей к конвертации 10 остатков глутаминовой кислоты (Glu) в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla). В присутствии кальция остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты обеспечивают связывание протромбина с фосфолипидным бислоем мембраны. Недостаточность витамина K или присутствие антикоагулянта варфарина ингибирует образование гамма-карбоксиглутаминовой кислоты, что замедляет процесс свёртывания крови.
Уровень тромбина в крови постепенно повышается с момента рождения пока не достигнет нормального уровня взрослого человека: с концентрации 0,5 U/мл через 1 день после рождения до 0,9 U/мл в 6-месячном возрасте[3].
Структура
править
Молекулярная масса протромбина составляет приблизительно 72000 Да. Каталитический домен высвобождается из протромбинового фрагмента 1.2 для создания активного фермента тромбина с молекулярной массой 36000 Да. Структурно он является членом большого суперсемейства протеаз PA.
Структурно протромбин состоит из четырёх доменов; N-концевой Gla-домен, два крингл-домена и С-концевой домен трипсиноподобной сериновой протеазы. Фактор Ха совместно с фактором Vа в качестве кофактора и ионами Ca2+ образуют мультибелковый комплекс — протромбиназу, способную к расщеплению Gla и двух крингл-доменов (вместе образуя фрагмент, называемый фрагментом 1.2), и образующую тромбин, состоящий исключительно из С-концевого домена сериновой протеазы[5].
Как и в случае со всеми сериновыми протеазами, протромбин превращается в активный тромбин путём протеолиза внутренней пептидной связи, обнажая N-концевой остаток изолейцина — Ile-NH3. Историческая модель активации сериновых протеаз включает вставку этого новообразованного N-конца тяжёлой цепи в β-цилиндре, что способствует правильной конформации каталитических остатков[6]. В отличие от кристаллических структур активного тромбина, исследования масс-спектрометрии с водородно-дейтериевым обменом показывают, что этот N-концевой остаток Ile-NH3 не встраивается в β-цилиндр в апо-форме тромбина. Однако связывание активного фрагмента тромбомодулина, по-видимому, аллостерически способствует активной конформации тромбина за счёт вставки этого N-концевого участка[7].
Механизм действия
правитьПри активации общих путей свёртывания крови (внешнего и внутреннего), тромбин преобразует факторы XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va, фибриноген в фибрин и XIII в XIIIa. При превращении фибриногена в фибрин тромбин катализирует отщепление фибринопептидов А и В от соответствующих цепей Аα и Вβ фибриногена с образованием молекул фибрина-мономера[8].
Фактор XIIIa представляет собой фермент трансглутаминазу, которая катализирует образование поперечных сшивок — ковалентных связей между остатками лизина и глутамина молекул фибрина-мономера. Ковалентные связи повышают стабильность фибринового сгустка. Тромбин также взаимодействует с тромбомодулином, вызывая активацию протеина C[9][10].
В рамках своей активности в каскаде коагуляции тромбин также способствует активации и агрегации тромбоцитов посредством необратимого связывании и последующей активации PAR-рецепторов (PAR1 и PAR4), расположенных на клеточной мембране тромбоцитов.
Регуляция воспаления
правитьТромбин, помимо гемостаза, участвует в регуляции процессов воспаления. Его действие реализуется через рецепторы, активируемые протеазами и зависит от концентрации[11].
См.также
правитьПримечания
править- ↑ Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (May 1987). "Human genes encoding prothrombin and ceruloplasmin map to 11p11-q12 and 3q21-24, respectively". Somatic Cell and Molecular Genetics. 13 (3): 285—92. doi:10.1007/BF01535211. PMID 3474786. S2CID 45686258.
- ↑ Degen SJ, Davie EW (September 1987). "Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin". Biochemistry. 26 (19): 6165—77. doi:10.1021/bi00393a033. PMID 2825773.
- ↑ Andrew M., Paes B., etal. Development of the human coagulation system in the full-term infant (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 1987. — Vol. 70, no. 1. — P. 165—172. — PMID 3593964.
- ↑ PDB 1nl2; Huang M, Rigby AC, Morelli X, Grant MA, Huang G, Furie B, Seaton B, Furie BC (September 2003). "Structural basis of membrane binding by Gla domains of vitamin K-dependent proteins". Nature Structural Biology. 10 (9): 751—6. doi:10.1038/nsb971. PMID 12923575. S2CID 7751100.
- ↑ Davie EW, Kulman JD (April 2006). "An overview of the structure and function of thrombin". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 32 Suppl 1: 3—15. doi:10.1055/s-2006-939550. PMID 16673262.
- ↑ Huber R, Bode W (1978-03-01). "Structural basis of the activation and action of trypsin". Accounts of Chemical Research. 11 (3): 114—122. doi:10.1021/ar50123a006. ISSN 0001-4842.
- ↑ Handley LD, Treuheit NA, Venkatesh VJ, Komives EA (November 2015). "Thrombomodulin Binding Selects the Catalytically Active Form of Thrombin". Biochemistry. 54 (43): 6650—8. doi:10.1021/acs.biochem.5b00825. PMC 4697735. PMID 26468766.
- ↑ Wolberg AS (September 2012). "Determinants of fibrin formation, structure, and function". Curr Opin Hematol. 19 (5): 349—56. doi:10.1097/MOH.0b013e32835673c2. PMID 22759629. S2CID 11358104.
- ↑ Bajzar L, Morser J, Nesheim M (July 1996). "TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex". The Journal of Biological Chemistry. 271 (28): 16603—8. doi:10.1074/jbc.271.28.16603. PMID 8663147.
- ↑ Jakubowski HV, Owen WG (July 1989). "Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin". The Journal of Biological Chemistry. 264 (19): 11117—21. doi:10.1016/S0021-9258(18)60437-5. PMID 2544585.
- ↑ Strukova S.M. Thrombin as a regulator of inflammation and reparative processes in tissues (англ.) // Биохимия : journal. — 2001. — Vol. 66, no. 1. — P. 8—18. — ISSN 0006-2979. — doi:10.1023/A:1002869310180.
Литература
править- Тромби́н / Баскова И. П. // Тихоходки — Ульяново. — М. : Советская энциклопедия, 1977. — С. 241. — (Большая советская энциклопедия : [в 30 т.] / гл. ред. А. М. Прохоров ; 1969—1978, т. 26).