CDC7
CDC7 (англ. Cell division cycle 7-related protein kinase) — цитозольный фермент, серин/треониновая протеинкиназа семейства MAP3K, продукт гена CDC7[5][6][7]. Киназа Cdc7 участвует в регуляции клеточного цикла на этапе репликации хромосомной ДНК[8]. Ген CDC7 характеризуется консервативной последовательностью в ходе эволюции эукариот и, таким образом фермент Cdc7 присутствует в клетках всех эукариот.
Структура
правитьCdc7 человека состоит из 574 аминокислот, молекулярная масса 63,9 кДа. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изоформ.
Функция
правитьБелок Cdc7 в основном локализован в ядре. Это белок цикла клеточного деления с киназной активностью. Серин/треонин киназа активирует другие белки: Dbf4 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae или ASK1 (MAP3K5) у млекопитающих. Комплекс Cdc7/Dbf4 фосфорилирует белковый комплекс ДНК-хеликазы MCM, который инициирует репликацию ДНК при митозе. Хотя уровень белка Cdc7 остаётся постоянным на протяжении клеточного цикла, его киназная активность повышается во время S-фазы. Это ключевой белок для инициации репликации ДНК и играет роль в регуляции хода клеточного цикла. Повышенная экспрессия белка ассоциирована с неопластической трансформацией некоторых опухолей[7].
Регуляция клеточного цикла
правитьCdc7 играет роль в регуляции клеточного цикла. Белок одинаково экспрессирован на протяжении всего клеточного цикла. Белки Dbf4 или ASK1 регулируются на разных фазах клеточного цикла. Dbf4 экспрессируется ко времени репликации ДНК и после окончания репликации уровень этого белка падает. Поскольку для активации белкового комплекса ДНК-хеликазы MCM требуется комплекс Cdc7 и Dbf4, регуляция одного из них достаточна для регуляции инициации репликации.
Изменение экспрессии Cdc7 приводит к нарушениям. В эмбриональных стволовых клетках мыши Cdc7 необходим для клеточного роста. Без белка синтез ДНК останавливается и клетки не растут. При потере Cdc7 клеточный цикл останавливается в S-фазе на контрольной точке G2/M. При этом происходит попытка восстановления повреждённого гена CDC7 с целью восстановления репликации. Копирование и замена повреждённого участка на аналогичный участок гомологичной хромосомы. Однако, при остановке цикла начинается повышение уровня p53, что может инициировать клеточную смерть[8].
Репликация
правитьПосле того, как хроматин меняет состояние в телофазе митоза, гексамерный комплекс MCM-белков 2-7 образует пререпликационный комплекс с хроматином и белками Cdc6 и Cdt1[9].
Киназный комплекс Cdc7/Dbf4 вместе с циклинзависимыми киназами (Cdk) фосфорилирует пререпликационный комплекс, который активирует в точке перехода клеточного цикла G1/S. Белок Dbf4 связывается с комплексом точки начала репликации (ORC). При этом Cdc7, который постоянно связан с Dbf4, также в результате расположен в точке начала репликации. Активация MCM 2 приводит к хеликазной активности комплекса на точке начала репликации. Это, очевидно, вызвано изменением конформации, что приводит к загрузки остальных белков репликационного комплекса. Репликация ДНК запускается, когда все белки репликационного аппарата загружены[10].
Взаимодействия
правитьCDC7 взаимодействует со следующими белками:
Примечания
править- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000097046 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029283 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Jiang W, Hunter T (Feb 1998). "Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320—5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- ↑ Sato N, Arai K, Masai H (Sep 1997). "Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7". EMBO J. 16 (14): 4340—51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- ↑ 1 2 Entrez Gene: CDC7 cell division cycle 7 homolog (S. cerevisiae).
- ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (November 2003). "Functions of mammalian Cdc7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development". Mutat. Res. 532 (1—2): 29—40. doi:10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008. PMID 14643427.
- ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103 (недоступная ссылка)
- ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). "Control of DNA replication: regulation and activation of eukaryotic replicative helicase, MCM". IUBMB Life. 57 (4—5): 323—35. doi:10.1080/15216540500092419. PMID 16036617.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (March 2003). "Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells". J. Mol. Biol. 327 (1): 111—28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
- ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (July 1999). "A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells". Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083—95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (October 1999). "Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication". EMBO J. 18 (20): 5703—13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
Литература
править- Sato N, Arai K, Masai H (1997). "Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7". EMBO J. 16 (14): 4340—51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- Jiang W, Hunter T (1997). "Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320—5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines". Gene. 211 (1): 133—40. doi:10.1016/S0378-1119(98)00094-8. PMID 9573348.
- Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells". Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083—95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). "Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication". EMBO J. 18 (20): 5703—13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
- Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Human Cdc7-related kinase complex. In vitro phosphorylation of MCM by concerted actions of Cdks and Cdc7 and that of a critical threonine residue of Cdc7 bY Cdks". J. Biol. Chem. 275 (37): 29042—52. doi:10.1074/jbc.M002713200. PMID 10846177.
- Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). "Biochemical activities associated with mouse Mcm2 protein". J. Biol. Chem. 276 (46): 42744—52. doi:10.1074/jbc.M106861200. PMID 11568184.
- Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). "Drf1, a novel regulatory subunit for human Cdc7 kinase". EMBO J. 21 (12): 3171—81. doi:10.1093/emboj/cdf290. PMC 126049. PMID 12065429.
- Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). "Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells". J. Mol. Biol. 327 (1): 111—28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
- Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "Cdc7 inhibition reveals a p53-dependent replication checkpoint that is defective in cancer cells". Cancer Res. 64 (19): 7110—6. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1547. PMID 15466207.
- Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "Overexpression of CR/periphilin downregulates Cdc7 expression and induces S-phase arrest". Biochem. Biophys. Res. Commun. 324 (2): 554—61. doi:10.1016/j.bbrc.2004.09.083. PMID 15474462.
- Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases". J. Biol. Chem. 280 (13): 13062—70. doi:10.1074/jbc.M411653200. PMID 15668232.
- Grishina I, Lattes B (2005). "A novel Cdk2 interactor is phosphorylated by Cdc7 and associates with components of the replication complexes". Cell Cycle. 4 (8): 1120—6. doi:10.4161/cc.4.8.1918. PMID 16082200.
- Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). "Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinases". J. Biol. Chem. 281 (15): 10281—90. doi:10.1074/jbc.M512921200. PMID 16446360.
- Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "The replication kinase Cdc7-Dbf4 promotes the interaction of the p150 subunit of chromatin assembly factor 1 with proliferating cell nuclear antigen". EMBO Rep. 7 (8): 817—23. doi:10.1038/sj.embor.7400750. PMC 1525143. PMID 16826239.
- Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). "CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (31): 11521—6. doi:10.1073/pnas.0604990103. PMC 1544202. PMID 16864800.