Токсин иммуно-конъюгат («конъюгат антитело-препарат» или «конъюгат антитело-лекарственное средство», англ. Antibody-drug conjugate, ADC) — класс лекарственных средств, предназначенный для направленного лечения онкологических заболеваний. В отличие от химиотерапии, где действию токсина подвергаются все клетки (раковые и здоровые), токсин иммуно-конъюгаты предназначены для распознавания только опухолевых клеток и дальнейшего их уничтожения, при этом не воздействуя на здоровые клетки. По состоянию на 2019 год около 60 фармацевтических компаний разрабатывают токсин иммуно-конъюгаты[1].
Механизм действия
правитьТоксин иммуно-конъюгат — это молекула антитела, к которой химически присоединены цитотоксины[2]. Антитело распознает антиген (мишень) на поверхности клетки, который, в идеале, присутствует только на опухолевых клетках. В реальности же в качестве мишени используют антигены, которых во много раз больше на поверхности раковой клетки по сравнению со здоровой. Антитело прикрепляется к антигену, что запускает каскад биохимических реакций, приводящих к поглощению клеткой (эндоцитоз) комплекса антигена и антитела вместе со связанным токсином. После того, как токсин иммуно-конъюгат попал внутрь клетки, токсин связывается с местом своего действия, что приводит к гибели клетки. Направленная терапия ограничивает побочные эффекты (то есть гибель здоровых клеток), что дает более широкое терапевтическое окно, чем другие химиотерапевтические агенты.
В качестве антитела (antibody) для создания токсин иммуно-конъюгатов широко используют:
- Трастузумаб — антитело распознает HER2-рецептор на поверхности клеток;
- Гемтузумаб — CD33-рецептор;
- Брентуксимаб — CD30-рецептор;
- Инотузумаб — CD22-рецептор;
- Тоситумомаб, ибритумомаб — CD20-рецептор.
В настоящее время в качестве токсинов (drug) используют вещества, которые связываются с микротрубочками и являются ингибиторами митоза клеток (эмтанзин и ауристатин)[3], или вещества, способные связываться с ДНК, что приводит к смерти клетки (калихемицин[англ.], озогамицин[англ.] и пирролобензодиазепин[англ.]). Другим видом токсинов являются радиоактивные вещества[4].
Еще одним компонентом токсин иммуно-конъюгата является линкер (linker) представляющий собой небольшой участок цепи атомов, соединяющий антитело и токсин посредством химических связей. Чаще всего линкеры в своем составе имеют дисульфид, гидразон, тиоэфир или пептид. Существуют и другие, более уникальные линкеры. Стабильная связь между антителом и токсином является важным компонентом токсин иммуно-конъюгата. Стабильный линкер гарантирует доставку токсина к раковой клетке, что позволяет ограничить действующую дозу препарата и, таким образом, его безопасность. Если линкер нестабилен, это приведет к преждевременной диссоциации токсин иммуно-конъюгата, и токсин не достигнет опухолевой клетки.
Лекарственные препараты доступные на рынке
правитьНа начало 2020 года несколько лекарственных средств, представляющих собой токсин иммуно-конъюгаты, используются для клинического употребления, например:
- Милотарг (гемтузумаб озогамицин) — применяется для лечения CD33 позитивного острого миелоидного лейкоза[5];
- Адцетрис (брентуксимаб ведотин) — предназначен для лечения пациентов с CD30 позитивной лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомой[6].
- Кадцила (трастузумаб эмтанзин) — используется при метастатическом HER2 позитивном раке молочной железы[7].
- Беспонза (инотузумаб озогамицин) — применяют в лечении рецидивирующего или рефракторного CD22 позитивного B-клеточного лимфолейкоза[8].
См. также
правитьПримечания
править- ↑ Kanoko Matsuyama. Drug to replace chemotherapy may reshape cancer care — BNN Bloomberg (англ.). BNN (11 июня 2019). Дата обращения: 25 мая 2020. Архивировано 14 июня 2019 года.
- ↑ Olivier, Kenneth J., Jr, 1968- editor Hurvitz, Sara A., 1970- editor. Antibody-drug conjugates : fundamentals, drug development, and clinical outcomes to target cancer. — John Wiley & Sons, Inc, 2017. — ISBN 978-1-119-06068-0, 1-119-06068-0, 2016032954.
- ↑ M. Lopus, E. Oroudjev, L. Wilson, S. Wilhelm, W. Widdison. Maytansine and Cellular Metabolites of Antibody-Maytansinoid Conjugates Strongly Suppress Microtubule Dynamics by Binding to Microtubules // Molecular Cancer Therapeutics. — 2010-10-01. — Т. 9, вып. 10. — С. 2689–2699. — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514. — doi:10.1158/1535-7163.mct-10-0644.
- ↑ Christian Wulbrand, Christof Seidl, Florian C. Gaertner, Frank Bruchertseifer, Alfred Morgenstern. Alpha-Particle Emitting 213Bi-Anti-EGFR Immunoconjugates Eradicate Tumor Cells Independent of Oxygenation // PLoS ONE. — 2013-05-28. — Т. 8, вып. 5. — С. e64730. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0064730.
- ↑ Philip R. Hamann, Lois M. Hinman, Irwin Hollander, Carl F. Beyer, Delores Lindh. Gemtuzumab Ozogamicin, A Potent and Selective Anti-CD33 Antibody−Calicheamicin Conjugate for Treatment of Acute Myeloid Leukemia // Bioconjugate Chemistry. — 2002-01. — Т. 13, вып. 1. — С. 47–58. — ISSN 1520-4812 1043-1802, 1520-4812. — doi:10.1021/bc010021y.
- ↑ Joseph A. Francisco, Charles G. Cerveny, Damon L. Meyer, Bruce J. Mixan, Kerry Klussman. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity // Blood. — 2003-08-15. — Т. 102, вып. 4. — С. 1458–1465. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2003-01-0039.
- ↑ Manu Lopus. Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics // Cancer Letters. — 2011-08. — Т. 307, вып. 2. — С. 113–118. — ISSN 0304-3835. — doi:10.1016/j.canlet.2011.03.017.
- ↑ John F. DiJoseph, Douglas C. Armellino, Erwin R. Boghaert, Kiran Khandke, Maureen M. Dougher. Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies // Blood. — 2004-03-01. — Т. 103, вып. 5. — С. 1807–1814. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2003-07-2466.