Сложные признаки (также количественные признаки) — признаки, поведение которых не соответствует простым менделевским законам наследования. Точнее, их наследование нельзя объяснить разделением одного гена. Такие черты демонстрируют непрерывный диапазон вариаций и находятся под влиянием как экологических, так и генетических факторов. По сравнению со строго менделевскими признаками, сложные признаки встречаются гораздо чаще, и, поскольку они могут быть чрезвычайно полигенными, их изучают с использованием статистических методов, таких как количественная генетика и картирование локусов количественных признаков (QTL), а не классических методов генетики[1]. Примеры сложных признаков включают рост, циркадные ритмы, кинетику ферментов и многие заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона. Одной из основных целей генетических исследований сегодня является лучшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых генетические варианты влияют на сложные признаки.
История
правитьКогда в 1900 году были заново открыты работы Менделя, учёные спорили, могут ли законы Менделя объяснить непрерывные изменения, наблюдаемые для многих признаков. Одна группа, известная как биометристы, утверждала, что непрерывные черты, такие как рост, в значительной степени передаются по наследству, но не могут быть объяснены наследованием отдельных менделевских генетических факторов. Работа, опубликованная Рональдом Фишером в 1919 году, в основном разрешила споры, продемонстрировав, что вариации в непрерывных признаках можно объяснить, если несколько таких факторов вносят вклад в каждый признак[2]. Однако количество генов, участвующих в таких признаках, осталось неопределенным; до недавнего времени предполагалось, что генетические локусы будут иметь умеренный эффект и каждый из них будет объяснять лишь несколько процентов наследственности[3]. После завершения проекта «Геном человека» в 2001 году казалось, что секвенирование и картирование многих людей вскоре позволит получить полное понимание генетической архитектуры признаков. Однако варианты, обнаруженные с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), составляли лишь небольшой процент прогнозируемой наследственности. Например, хотя рост оценивается в 80-90% наследственности, ранние исследования выявили только варианты, на которые приходится 5% этой наследственности[4]. Более поздние исследования показали, что большая часть недостающей наследственности может быть объяснена частыми вариантами, пропущенными GWAS, поскольку величина их эффекта падала ниже порогов значимости; меньший процент приходится на редкие варианты с большей величиной эффекта, хотя в некоторых чертах, таких как аутизм, редкие варианты играют более важную роль[5][6]. Хотя уже обнаружено множество генетических факторов, участвующих в формировании сложных признаков, определение их конкретного вклада в фенотипы, в частности, молекулярных механизмов, посредством которых они действуют, остается серьезной проблемой[7].
Методы
править
QTL-картирование
правитьЛокус количественного признака (quantitative trait locus, QTL) — это участок генома, связанный с вариациями количественного или сложного признака. Чтобы идентифицировать QTL, картирование выполняется у людей с разными генотипами. Во-первых, картирование включает либо полногеномное секвенирование, либо генотипирование многих маркерных локусов по всему геному; затем измеряются интересующие фенотипы. Например, уровни экспрессии различных генов в геноме — это один часто измеряемый фенотип (связанные локусы называются eQTLs). В каждом локусе люди группируются по их генотипу и проводятся статистические тесты, чтобы определить, значительно ли отличаются измеренные значения признаков для одной группы от общего среднего значения для всех групп. Идентифицированные локусы сами по себе могут не быть QTL, но, скорее всего, находятся в неравновесии по сцеплению и, следовательно, прочно ассоциированы с локусами, действительно влияющими на признак.
GWAS
правитьПолногеномное исследование ассоциаций (англ. genome-wide association study, GWAS) — это метод, аналогичный картированию QTL, используемый для идентификации вариантов, связанных со сложными признаками. Картирование ассоциаций отличается от картирования QTL прежде всего тем, что GWAS выполняется только с популяциями со случайным спариванием; поскольку все аллели в популяции тестируются одновременно, можно сравнить несколько аллелей в каждом локусе[1].
Генетическая архитектура
правитьВ последнее время, благодаря быстрому увеличению доступных генетических данных, исследователи начали лучше описывать генетическую архитектуру сложных признаков. Одним из сюрпризов стало наблюдение того, что большинство локусов, идентифицированных в GWAS, обнаруживаются в некодирующих областях генома; следовательно, вместо того, чтобы напрямую изменять последовательности белков, такие варианты, вероятно, влияют на регуляцию генов[8]. Чтобы понять воздействие этих вариантов, было использовано картирование QTL для изучения данных каждого этапа регуляции генов; например, картирование данных секвенирования РНК может помочь определить влияние вариантов на уровни экспрессии мРНК, которые, предположительно, влияют на количество транслируемых белков. Комплексный анализ QTL, участвующих в различных стадиях регуляции, — активности промотора, скорости транскрипции, уровнях экспрессии мРНК, уровнях трансляции и уровнях экспрессии белков, — показал, что значительная часть QTL является общей, что указывает на то, что регуляция ведет себя как «последовательный упорядоченный каскад» с вариантами, затрагивающими все уровни регулирования[9]. Многие из этих вариантов действуют, влияя на связывание факторов транскрипции и другие процессы, которые изменяют функцию хроматина — этапы, которые происходят до и во время транскрипции РНК[9].
Чтобы определить последствия этих вариантов, исследователи в основном сосредоточились на выявлении ключевых генов, путей и процессов, которые управляют сложным поведением; неотъемлемым предположением было то, что наиболее статистически значимые варианты оказывают наибольшее влияние на свойства, поскольку они воздействуют на эти ключевые факторы[7]. Например, одно исследование предполагает, что существуют гены, ограничивающие скорость, имеющие решающее значение для функции сетей регуляции генов[10]. Другие исследования выявили влияние ключевых генов и мутаций на расстройства, включая аутизм и шизофрению[6]. Однако анализ Boyle et al., проведенный в 2017 году. утверждает, что, хотя гены, которые напрямую влияют на сложные признаки, действительно существуют, регуляторные сети настолько взаимосвязаны, что любой экспрессируемый ген влияет на функции этих «основных» генов; эта идея называется «омнигенной» гипотезой[7]. Хотя каждый из этих «периферийных» генов оказывает небольшое влияние, их совокупное влияние намного превышает вклад самих основных генов[7]. Одной из альтернатив омнигенной гипотезе является идея о том, что периферические гены действуют не путем изменения основных генов, а путем изменения клеточных состояний, таких как скорость клеточного деления или гормональный ответ[11][12].
Использование
править- Борьба с малярией
В 2021 году британские генетики применили технологию CRISPR — метод редактирования генов, позволяющему вырезать определенный участок ДНК, тем самым изменив половое развитие самок комаров и другие их признаки. У самок, появившихся на свет с отредактированными генами, хоботки устроены иначе — такие самки не могут кусать, к тому же они не способны откладывать яйца, а значит, не будут распространителями малярийного плазмодия[13].
Примечания
править- ↑ 1 2 Griffiths, Anthony J F. Introduction to genetic analysis / Anthony J F Griffiths, Susan R Wessler, Sean B Carroll … [и др.]. — Eleventh. — New York, NY, 2015-01-12. — ISBN 978-1-4641-0948-5.
- ↑ Fisher, R. A. (1919). "XV.—The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance". Earth and Environmental Science Transactions of the Royal Society of Edinburgh. 52 (2): 399—433. doi:10.1017/S0080456800012163. S2CID 181213898. Архивировано 28 ноября 2022. Дата обращения: 21 апреля 2024.
- ↑ Gibson G (January 2012). "Rare and common variants: twenty arguments". Nature Reviews. Genetics. 13 (2): 135—45. doi:10.1038/nrg3118. PMC 4408201. PMID 22251874.
- ↑ Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, et al. (October 2009). "Finding the missing heritability of complex diseases". Nature. 461 (7265): 747—53. Bibcode:2009Natur.461..747M. doi:10.1038/nature08494. PMC 2831613. PMID 19812666.
- ↑ Shi H, Kichaev G, Pasaniuc B (July 2016). "Contrasting the Genetic Architecture of 30 Complex Traits from Summary Association Data". American Journal of Human Genetics. 99 (1): 139—53. doi:10.1016/j.ajhg.2016.05.013. PMC 5005444. PMID 27346688.
- ↑ 1 2 Krumm N, Turner TN, Baker C, Vives L, Mohajeri K, Witherspoon K, Raja A, Coe BP, Stessman HA, He ZX, Leal SM, Bernier R, Eichler EE (June 2015). "Excess of rare, inherited truncating mutations in autism". Nature Genetics. 47 (6): 582—8. doi:10.1038/ng.3303. PMC 4449286. PMID 25961944.
- ↑ 1 2 3 4 Boyle EA, Li YI, Pritchard JK (June 2017). "An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic". Cell. 169 (7): 1177—1186. doi:10.1016/j.cell.2017.05.038. PMC 5536862. PMID 28622505.
- ↑ Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ (April 2009). "Human genetic variation and its contribution to complex traits". Nature Reviews. Genetics. 10 (4): 241—51. doi:10.1038/nrg2554. PMID 19293820. S2CID 19987352.
- ↑ 1 2 Li YI, van de Geijn B, Raj A, Knowles DA, Petti AA, Golan D, Gilad Y, Pritchard JK (April 2016). "RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease". Science. 352 (6285): 600—4. Bibcode:2016Sci...352..600L. doi:10.1126/science.aad9417. PMC 5182069. PMID 27126046.
- ↑ Chakravarti A, Turner TN (June 2016). "Revealing rate-limiting steps in complex disease biology: The crucial importance of studying rare, extreme-phenotype families". BioEssays. 38 (6): 578—86. doi:10.1002/bies.201500203. PMID 27062178. S2CID 3813041.
- ↑ Preininger M, Arafat D, Kim J, Nath AP, Idaghdour Y, Brigham KL, Gibson G (2013-03-14). "Blood-informative transcripts define nine common axes of peripheral blood gene expression". PLOS Genetics. 9 (3): e1003362. doi:10.1371/journal.pgen.1003362. PMC 3597511. PMID 23516379.
- ↑ He X (October 2017). "Comment on: An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic". Journal of Psychiatry and Brain Science. 2 (5). doi:10.20900/jpbs.20170014s2.
- ↑ Уэбб, Гессель, 2024, с. 164.
Литература
править- Эми Уэбб, Эндрю Гессель. Машина творения. Новые организмы, редактирование генома и лабораторные гамбургеры = Amy Webb, Andrew Hessel . The Genesis Machine: Our Quest to Rewrite Life in the Age of Synthetic Biology. — М.: Альпина нон-фикшн, 2024. — С. 472. — ISBN 978-5-00139-648-2.