Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) — ферменты, катализирующие поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков.
Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (КФ 2.4.2.30 в Международной классификации ферментов) относятся к подклассу пентозилтрансфераз (КФ 2.4.2) класса гликозилтрансфераз (КФ 2.4)[1] и катализируют реакцию переноса АДФ-рибозила (остатка аденозиндифосфат-рибозы) на поли-АДФ-рибозильную цепь, связываемую с белком, в которой донором АДФ-рибозы является никотинамидадениндинуклеотид (НАД+)[2]:
- НАД+ + (АДФ-D-рибозил)n-Акцептор (АДФ-D-рибозил)n+1 + никотинамид
Акцепторами для разных PARP являются разные белки-субстраты, вследствие чего эти ферменты имеют различные физиологические функции[3][4][5]. В отличие от PARP, которые используют для модификации одного акцептора несколько молекул НАД+ и синтезируют поли-АДФ-рибозу, ферменты, катализирующие моно-АДФ-рибозилирование, не относятся к суперсемейству PARP и имеют в номенклатуре ферментов другой порядковый номер.
Наиболее известным представителем суперсемейства является фермент PARP-1, участвующий в репарации повреждений ДНК и ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Поскольку при апоптозе ДНК подвергается расщеплению, каспазы расщепляют и тем самым инактивируют PARP-1, предотвращая репарацию расщепляемой ДНК.
Клиническое значение и ингибиторы PARP
правитьВ некоторых случаях нарушения в комплексе репарации ДНК приводят к канцерогенезу. Так, например, у человека мутации генов-онкосупрессоров BRCA1 и BRCA2 (англ. breast cancer susceptibility protein), кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, ведут к возникновению рака молочной железы. Подавление активности PARP-1 при химиотерапии в этом случае ведет к апоптозу клеток, ДНК которых повреждена цитостатическими препаратами[6]. В настоящее время ряд ингибиторов PARP (велипариб, инипариб, олапариб, рукапариб) проходят клинические испытания в качестве противораковых препаратов.
Гены PARP человека и кодируемые ими ферменты
правитьУ человека имеется 16 генов, кодирующих эти ферменты, образующие одно суперсемейство[7][8], все они имеют гомологичный каталитический домен и, по-видимому, происходят от одного предкового фермента.
| Ген | Хромосома | Код доступа в базе данных UniProt | Максимальная длина полипептида (а.о.)* | Максимальная расчетная масса продукта (кДа)* | Альтернативные наименования продукта | Домены, кроме каталитического | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PARP-1 | 1q41-42 | P09874 Архивная копия от 12 апреля 2011 на Wayback Machine | 1014 | 113 | ADPRT, PPOL | BRCT, PARP-регуляторный, ДНК-связывающий | |
| PARP-2 | 14q11.2 | Q9UGN5 Архивная копия от 12 апреля 2011 на Wayback Machine | 583* | 66* | ADPRT2, ADPRTL2 | PARP-регуляторный | |
| PARP-3 | 3p21 | Q9Y6F1 Архивная копия от 14 ноября 2010 на Wayback Machine | 533 | 60 | ADPRT3, ADPRTL3 | ||
| PARP-4 | 13q11 | Q9UKK3 Архивная копия от 21 августа 2011 на Wayback Machine | 1724 | 193 | ADPRTL1, KIAA0177, PARPL, VPARP | BRCT, VIT, VWFA | |
| PARP-5a | 8p23.1 | O95271 Архивная копия от 19 января 2011 на Wayback Machine | 1327* | 142* | TNKS1, танкираза 1 | анкириновый, SAM | |
| PARP-5b | 10q23.03 | Q9H2K2 Архивная копия от 21 июня 2010 на Wayback Machine | 1166 | 127 | TNKL, TNKS2, танкираза 2 | анкириновый, SAM | |
| PARP-6 | 15q22.3 | Q2NL67 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine | 630* | 71* | обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован | ||
| PARP-7 | 3q25.31 | Q7Z3E1 Архивная копия от 11 мая 2011 на Wayback Machine | 657 | 76 | TIPARP | ДНК-связывающий, WWE | |
| PARP-8 | 5q11.2 | Q8N3A8 Архивная копия от 4 ноября 2012 на Wayback Machine | 854* | 96* | |||
| PARP-9 | 3q13-q21 | Q8IXQ6 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine | 854* | 96* | BAL | macro | |
| PARP-10 | 8q24.3 | Q53GL7 Архивная копия от 3 ноября 2012 на Wayback Machine | 1025 | 110 | |||
| PARP-11 | 12p13.3 | Q9NR21 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine | 331* | 39* | C12orf6 | WWE | |
| PARP-12 | 7q34 | Q9H0J9 Архивная копия от 25 октября 2012 на Wayback Machine | 701 | 79 | ZC3HDC1 | ДНК-связывающий, WWE | |
| PARP-14 | 3q21.1 | Q460N5 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine | 1720* | 194* | BAL2, KIAA1268 | macro, WWE | |
| PARP-15 | 3q21.1 | Q460N3 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine | 656* | 73* | BAL3 | macro | |
| PARP-16 | 15q22.2 | Q8N5Y8 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine | 322* | 36* | C15orf30 | обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован |
*Обозначены продукты генов, для которых также известны изоформы меньшей длины и молекулярной массы.
Примечания
править- ↑ EC 2.4.2.30 // IUBMB Enzyme Nomenclature. Дата обращения: 14 мая 2013. Архивировано 20 июня 2013 года.
- ↑ Нилов, ДК; Пушкарев, СВ; Гущина, ИВ; Манасарян, ГА; Кирсанов, КИ; Швядас, ВК (2020). "Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека". Биохимия. 85: 116–125. doi:10.31857/S0320972520010091.
- ↑ Piskunova TS, Yurova MN, Ovsyannikov AI, Semenchenko AV, Zabezhinski MA, Popovich IG, Wang ZQ, Anisimov VN. Deficiency in Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 (PARP-1) Accelerates Aging and Spontaneous Carcinogenesis in Mice. Curr Gerontol Geriatr Res. 2008:754190. Epub 2008 Apr 14. PMID 19415146
- ↑ Espinoza LA, Smulson ME, Chen Z. Prolonged poly(ADP-ribose) polymerase-1 activity regulates JP-8-induced sustained cytokine expression in alveolar macrophages. Free Radic Biol Med. 2007 May 1;42(9):1430-40. Epub 2007 Feb 1. PMID 17395016
- ↑ Zerfaoui M, Suzuki Y, Naura AS, Hans CP, Nichols C, Boulares AH. Nuclear translocation of p65 NF-kappaB is sufficient for VCAM-1, but not ICAM-1, expression in TNF-stimulated smooth muscle cells: Differential requirement for PARP-1 expression and interaction. Cell Signal. 2008 Jan;20(1):186-94. Epub 2007 Oct 12. PMID 17993261
- ↑ Joseph A.; De Soto; Chu-Xia Deng. PARP-1 inhibitors: are they the long-sought genetically specific drugs for BRCA1/2-associated breast cancers? (англ.) // International Journal of Medical Sciences[англ.] : journal. — 2006. — 15 July (vol. 3, no. 4). — P. 117—123. — ISSN 1449-1907. Архивировано 9 июля 2022 года.
- ↑ Ame J. C., Spenlehauer C., de Murcia G. The PARP superfamily. Bioessays 2004; 26: 882—893. Дата обращения: 30 августа 2010. Архивировано 5 марта 2016 года.
- ↑ Manasaryan, G; Suplatov, D; Pushkarev, S; Drobot, V; Kuimov, A; Švedas, V; Nilov, D (2021). "Bioinformatic analysis of the nicotinamide binding site in poly(ADP-ribose) polymerase family proteins". Cancers. 13: 1201. doi:10.3390/cancers13061201. PMID 33801950.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
Ссылки
править- Entry for a PARP immunoassay at bioreagents.com
- PARP — Poly (ADP-ribose) polymerase at inotekcorp.com
- The PARP Link Homepage at parplink.u-strasbg.fr
- MeSH Poly+ADP+Ribose+Polymerase
- Parp Inhibitors Архивная копия от 28 марта 2010 на Wayback Machine Information Site
- PARP Activity and Inhibition Assays at trevigen.com