Интерлейкин 4
Интерлейкин 4 (ИЛ4, ИЛ-4) — это цитокин, который индуцирует дифференцировку наивных Т-хелперов (Th0-клеток) в Th2-клетки. В результате активации интерлейкином 4 Th2-клетка сама продуцирует дополнительный ИЛ-4 в петле положительной обратной связи. ИЛ-4 вырабатывается в основном тучными клетками, Th2-клетками, эозинофилами и базофилами[4]. Он родственен интерлейкину 13 и имеет сходные с ним функции.
| Интерлейкин 4 | |
|---|---|
 анализ структуры раствора интерлейкина 4 человека, определяемый гетероядерными трёхмерными методами ядерного магнитного резонанса | |
| Идентификаторы | |
| Символ | IL4 |
| Pfam | PF00727 |
| Pfam clan | CL0053 |
| InterPro | IPR002354 |
| PROSITE | PDOC00655 |
| SCOP | 2int |
| SUPERFAMILY | 2int |
| Доступные структуры белков | |
| Pfam | структуры |
| PDB | RCSB PDB; PDBe; PDBj |
| PDBsum | 3D-модель |
Функция
правитьИнтерлейкин 4 играет много биологических ролей, включая усиление пролиферации B-лимфоцитов и T-лимфоцитов, а также дифференцировку В-клеток в плазматические клетки. Он является ключевым регулятором гуморального и адаптивного иммунитета. ИЛ-4 провоцирует переключение класса В-клеток в IgE и усиливает выработку MHC II класса. ИЛ-4 снижает продукцию Th1-клеток, макрофагов, ИФН-гаммы и дендритных клеток ИЛ-12.
Гиперпродукция Ил-4 напрямую связана с аллергией[5].
Воспаления и заживления ран
правитьГистиоциты играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран. Присутствие ИЛ-4 во внесосудистых тканях способствует альтернативной активации макрофагов в клетки М2 и ингибирует классическую активацию макрофагов в клетки М1. Увеличение количества репаративных макрофагов (M2) сопровождается секрецией ИЛ-10 и ТРФ-β, что приводит к уменьшению патологического воспаления. Высвобождение аргиназы, пролина, полиаминаз и ТРФ-β активированной клеткой M2 связано с репарацией ран и фиброзом[6].
Рецептор
правитьРецептор интерлейкина-4 известен как ИЛ-4Рα. Этот рецептор существует в 3 различных комплексах по всему организму. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы ИЛ-4Рα с общей γ-цепью и специфически связывают ИЛ-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы ИЛ-4Рα связанной с другой субъединицей, известной как ИЛ-13Рα1. Эти рецепторы типа 2 обладают способностью связывать как ИЛ-4, так и ИЛ-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями[7][8].
Структура
правитьИЛ-4 имеет компактную глобулярную укладку (аналогично другим цитокинам), стабилизированную 3-мя дисульфидными связями[9]. В одной половине структуры доминирует пучок из 4 альфа-спиралей с левосторонним закручиванием[10]. Спирали антипараллельны, с 2 выпирающими соединениями, которые образуют двуцепочечный антипараллельный бета-лист[10].
Открытие
правитьЭтот цитокин был открыт Морином Говардом совместно с Уильямом Э. Полом[11], а также Эллен Витеттой и её исследовательской группой в 1982 году.
Спустя четыре года была выделена нуклеотидная последовательность человеческого ИЛ-4 с подтверждением её сходства с белком мыши под названием B-клеточный стимулирующий фактор-1 (BCSF-1)[12].
Исследования на животных
правитьБыло обнаружено, что ИЛ-4 опосредует перекрёстные помехи между нервными стволовыми клетками и нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, и инициирует каскад регенерации через фосфорилирования его внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в мозге взрослых рыбок данио[13].
Клиническая значимость
правитьБыло также выявлено, что ИЛ-4 стимулирует митогены, дедифференцирование и метастаз при рабдомиосаркоме.[14] ИЛ-4, наряду с другими цитокинами Th2 участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в лёгких пациентов с аллергической астмой.[15]
Заболевания, связанные с ИЛ-4
правитьИЛ-4 играет важную роль в развитии определённых иммунных расстройств, особенно аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.
Аллергические заболевания
правитьАллергические заболевания – это совокупность расстройств, которые проявляются непропорциональной реакцией иммунной системы на аллерген и Th2 реакции. Эти патологии включают, например, атопический дерматит, астму или системную анафилаксию. Интерлейкин 4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию перестройки изотипа IgE, экспрессию молекул VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток 1), способствующую эозинофильной трансмиграции через эндотелий, секрецию слизи и Т-хелпер типа 2 (Th2), что приводит к высвобождению цитокинов. Астма – сложное генетическое отклонение, которое связано с полиморфизмом промотора гена ИЛ-4 и белками, вовлечёнными в передачу сигналов ИЛ-4.[16]
Опухоли
правитьИЛ-4 оказывает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенная выработка ИЛ-4 была обнаружена в клетках рака молочной железы, простаты, лёгких, почек и других типах рака. Многие сверхэкспрессии ИЛ-4Р были обнаружены при большинстве типов рака. Почечные клетки и глиобластома модифицируют 10000-13000 рецепторов на клетку в зависимости от типа опухоли.[17]
ИЛ-4 могут примитивно мотивировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу за счёт увеличения роста опухоли.[18]
Нервная система
правитьОпухоли тканей головного мозга, такие как астроцитома, глиобластома, менингиома и медуллобластома сверхэкспрессируют рецепторы различных факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста, FGFR-1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), рецептор TfR ангиотензина трансферрина, ИЛ-13Р. Большинство менингиом человека массово экспрессирует рецепторы ИЛ-4, что указывает на его роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют ИЛ-4Рα и ИЛ13Рα-1-1, но не поверхностную γc цепь, что позволяет предположить, что большинство менингиом человека экспрессируют ИЛ-4 типа II.[19]
ВИЧ
правитьИЛ-4 может играть роль в инфицировании и развитии ВИЧ-инфекции. Вспомогательные Т-лимфоциты являются ключевым элементом инфекции ВИЧ-1. Некоторые признаки иммунной дисрегуляции, такие как поликлональная инициализация В-клеток, предшествующий клеточно-опосредованный антиген-индуцированный ответ и гипергаммаглобулинемия, встречаются у большинства ВИЧ-инфицированных пациентов и связаны с цитокинами, синтезируемыми Th2-клетками. Повышенная продукция ИЛ-4 клетками Th2 была обнаружена у людей, инфицированных ВИЧ.[20]
Примечания
править- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000869 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Gadani, Sachin P.; Cronk, James C.; Norris, Geoffrey T.; Kipnis, Jonathan (2012-11-01). "Interleukin-4: A Cytokine to Remember". Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). 189 (9): 4213—4219. doi:10.4049/jimmunol.1202246. ISSN 0022-1767. PMC 3481177. PMID 23087426. Архивировано 30 января 2021. Дата обращения: 2 января 2021.
- ↑ Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (December 1997). "The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor". N. Engl. J. Med. 337 (24): 1720—5. doi:10.1056/NEJM199712113372403. PMID 9392697.
{{cite journal}}: Неизвестный параметр|lay-source=игнорируется (справка); Неизвестный параметр|lay-url=игнорируется (справка) - ↑ Jon Aster. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease / Jon Aster, Vinay Kumar, Abul K. Abbas … [и др.]. — 8th. — Philadelphia : Saunders, 2009. — P. 54. — ISBN 978-1-4160-3121-5.
- ↑ Maes T, Joos GF, Brusselle GG (September 2012). "Targeting interleukin-4 in asthma: lost in translation?". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 47 (3): 261—70. doi:10.1165/rcmb.2012-0080TR. PMID 22538865.
- ↑ Chatila TA (October 2004). "Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis". Trends Mol Med. 10 (10): 493—499. doi:10.1016/j.molmed.2004.08.004. PMID 15464449.
- ↑ Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (February 1991). "Disulfide assignments in recombinant mouse and human interleukin 4". Biochemistry. 30 (6): 1515—1523. doi:10.1021/bi00220a011. PMID 1993171.
- ↑ 1 2 Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL, Reichert P, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (October 1992). "Crystal structure of recombinant human interleukin-4". J. Biol. Chem. 267 (28): 20371—6. doi:10.2210/pdb2int/pdb. PMID 1400355. S2CID 2310949.
- ↑ Howard M, Paul WE (1982). "Interleukins for B lymphocytes". Lymphokine Res. 1 (1): 1—4. PMID 6985399.
- ↑ Yokota T, et al. (1986). "Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and T-cell-stimulating activities". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (16): 5894—8. doi:10.1073/pnas.83.16.5894. PMC 386403. PMID 3016727.
- ↑ Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C, Reinhardt S, Kurth T, Dahl A, Zhang Y, Kizil C (2016). "IL4/STAT6 Signaling Activates Neural Stem Cell Proliferation and Neurogenesis upon Amyloid-β42 Aggregation in Adult Zebrafish Brain". Cell Reports. 17 (4): 941—8. doi:10.1016/j.celrep.2016.09.075. PMID 27760324.
- ↑ Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE, Zarzabal LA, Nelon LD, Guttridge DC, Rubin BP, Keller C (May 2011). "IL-4R Drives Dedifferentiation, Mitogenesis, and Metastasis in Rhabdomyosarcoma". Clin Cancer Res. 17 (9): 2757—2766. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-3445. PMC 3087179. PMID 21536546.
- ↑ Gour N, Wills-Karp M (2015). "IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease". Cytokine. 75 (1): 68—78. doi:10.1016/j.cyto.2015.05.014. PMC 4532591. PMID 26070934.
- ↑ Steinke, John W.; Borish, Larry (19 February 2001). "Th2 cytokines and asthma — Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists". Respiratory Research. 2 (2): 66—70. doi:10.1186/rr40. PMC 59570. PMID 11686867.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ Ul-Haq, Zaheer; Naz, Sehrish; Mesaik, M. Ahmed (2016). "Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: A therapeutic insight from inhibitors tool box". Cytokine & Growth Factor Reviews. 32: 3—15. doi:10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. PMID 27165851.
- ↑ Li, Z.; Jiang, J.; Wang, Z.; Zhang, J.; Xiao, M.; Wang, C.; Lu, Y.; Qin, Z. (1 November 2008). "Endogenous Interleukin-4 Promotes Tumor Development by Increasing Tumor Cell Resistance to Apoptosis". Cancer Research. 68 (21): 8687—8694. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0449. PMID 18974110.
- ↑ Puri, Sachin; Joshi, Bharat H.; Sarkar, Chitra; Mahapatra, Ashok Kumar; Hussain, Ejaz; Sinha, Subrata (15 May 2005). "Expression and structure of interleukin 4 receptors in primary meningeal tumors". Cancer. 103 (10): 2132—2142. doi:10.1002/cncr.21008. PMID 15830341. S2CID 42324572.
- ↑ Meyaard, L; Hovenkamp, E; Keet, IP; Hooibrink, B; de Jong, IH; Otto, SA; Miedema, F (15 September 1996). "Single cell analysis of IL-4 and IFN-gamma production by T cells from HIV-infected individuals: decreased IFN-gamma in the presence of preserved IL-4 production". Journal of Immunology. 157 (6): 2712—8. PMID 8805678.