Гемангиобласт — плюрипотентная стволовая клетка, которая может дифференцироваться через стадию клетки гемогенного эндотелия либо в плюрипотентную гемопоэтическую стволовую клетку — гемоцитобласт, либо в стволовую клетку эндотелия кровеносных сосудов — ангиобласт.[1][2] Так, например, у мышиного эмбриона появление первых «кровяных островков», содержащих гемангиобласты, в желточном мешке отмечается начиная с 7-го дня эмбрионального развития. Именно в этих «кровяных островках», состоящих из гемангиобластов, происходит первичный эмбриональный гемопоэз и ангиогенез. Из этих кровяных островков в скором времени формируются гемопоэтические клетки и сосуды. Гемангиобласты и являются первичными стволовыми эмбриональными клетками, формирующими эти «кровяные островки». На сегодняшний день гемангиобласты идентифицированы у эмбрионов человека, мыши и рыбки данио-рерио.
| Гемангиобласт | |
|---|---|
| Ткань | соединительная |
| История дифференцировки клетки | Зигота → Бластомер → Эмбриобласт → Эпибласт → Клетка первичной мезодермы → Прегемангиобласт → Гемангиобласт |
| Возможности для дальнейшей дифференцировки | Гемоцитобласт • Ангиобласт |
Гемангиобласты были впервые выделены из культур эмбриональных клеток. Затем было показано, что их развитием и дифференцировкой можно управлять при помощи цитокинов, заставляя их дифференцироваться либо по гемопоэтическому, либо по эндотелиальному пути развития. Также было показано, что эти ранние «пре-эндотелиальные/пре-гемопоэтические» клетки-предшественники, в свою очередь, возникают в эмбрионе из ещё более ранних клеток-предшественников, так называемых «прегемангиобластов», а те — из первичной мезодермы, и что экспрессия CD34, поверхностного антигена гемопоэтических/эндотелиальных стволовых клеток, начинается ещё на стадии прегемангиобласта, на стадии рекрутирования клеток первичной мезодермы в гемангиобластный путь развития. Позднее было обнаружено, что гемангиобласты в небольших количествах присутствуют не только в эмбриональных и фетальных, но и в постнатальных тканях, в том числе у новорождённых, детей, подростков, взрослых и даже у пожилых людей, хотя их количество со временем уменьшается.
Исторические сведения
правитьГипотеза о существовании гемангиобластов как особого подвида клеток, из которых развиваются как гемопоэтические (кроветворные) клетки, так и клетки эндотелия сосудов, была впервые предложена в 1900 году Вильгельмом Хисом-младшим. Впервые серьёзные основания предполагать существование гемангиобластов как особого типа клеток, из которых развиваются как клетки красного кровяного ростка, так и клетки сосудов, дали наблюдения Флоренс Сабин в 1917 году. Флоренс Сабин обратила внимание на весьма близкое совпадение как в пространстве, так и во времени момента появления в желточном мешке куриного эмбриона первых кровеносных сосудов и красных кровяных клеток.[3] В 1932 году, подтвердив наблюдения, ранее сделанные Флоренс Сабин, Мюррей предложил для этих клеток термин «гемангиобласт».[4]
Гипотеза о существовании «бипотентной» клетки-предшественника, которая может стать либо гемопоэтической стволовой клеткой (гемоцитобластом), либо эндотелиальной стволовой клеткой (ангиобластом) дополнительно подтверждается тем, что эндотелиальные клетки и гемопоэтические клетки имеют много общих или совпадающих клеточных маркеров, включая такие, как FLK1, VEGF, CD34, SCL, GATA2, RUNX1 и PECAM-1. Более того, было показано, что нарушение синтеза и экспрессии FLK1 в развивающемся эмбрионе приводит к исчезновению (невозможности развития) как гемопоэтических клеток, так и эндотелиальных клеток сосудов.[5]
Изоляция гемангиобластов в культуре клеток
правитьВ 1997 году Кеннеди из лаборатории Гордона Келлера впервые сумел изолировать и культивировать in vitro эквиваленты гемангиобластов. Исследователь назвал эти клетки «бластными колониеобразующими единицами» или «бластными колониеобразующими клетками» (BL-CFU, BL-CFC, БЛ-КОЕ, БЛ-КОК). Используя агрегаты (скопления) дифференцирующихся ранних эмбриональных стволовых клеток мышиного эмбриона, так называемые «эмбриоидные тельца», авторы этого исследования сумели найти, показать на временной диаграмме дифференцировки клеток (англ. differentiation timeline) и выделить в культуре группу клеток с общими свойствами, появляющуюся непосредственно перед появлением гемопоэтических стволовых клеток. Далее авторам удалось показать, что в присутствии «правильного» набора химических сигналов (цитокинов) определённое подмножество этих клеток оказывается способным дифференцироваться в те или иные линии гемопоэтических клеток.[6] В дополнение к этому, другая группа авторов из той же лаборатории сумела показать, что при другом наборе внешних воздействующих сигналов те же самые клетки могут дифференцироваться в эндотелиальные клетки.[7]
В 2004 году наличие гемангиобластов в развивающемся мышином эмбрионе было продемонстрировано in vivo Хьюбером из той же лаборатории Келлера. Хьюбер сумел выделить эти клетки и культивировать их непосредственно из развивающегося мышиного эмбриона. Он показал, что они развиваются из задней части примитивной первичной полоски мезодермы гаструлирующего (то есть доросшего до стадии гаструлы) эмбриона. С помощью метода предельных разведений авторы этого исследования сумели показать, что образующиеся в результате дальнейшей дифференцировки выделенных ими клеток гемопоэтические и эндотелиальные клетки имели общее клональное происхождение (то есть общего предка). Это доказывает, что те клетки, которые они успешно выделили из развивающегося мышиного эмбриона — это действительно гемангиобласты, то есть те самые гипотетические «общие предки» гемопоэтических и эндотелиальных клеток.[8]
Гемангиобласты у взрослых
правитьВ настоящее время накапливается всё больше данных о наличии гемангиобластов у взрослых. При этом гемангиобласты могут находиться как резидентно в костном мозге, так и циркулировать в небольших количествах в кровеносном русле, где они могут давать начало как кроветворным клеткам, так и клеткам эндотелия сосудов. Эти клетки экспрессируют одновременно CD34 и CD133.[9] Считается, что эти циркулирующие гемангиобласты, скорее всего, происходят из костного мозга, и могут даже происходить от гемопоэтических стволовых клеток (то есть от гемоцитобластов) путём своего рода «обратной дифференцировки» или «раздифференцировки» (дифференцировки в «обратном направлении»).
Количество циркулирующих в крови гемангиобластов, наряду с количеством других циркулирующих клеток-предшественников (гемоцитобластов и более поздних), резко увеличивается в фазе восстановления после химиотерапии, а также после стимуляции колониестимулирующими факторами. Это используется при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, при которой донор проходит процедуру мобилизации стволовых клеток в периферический кровоток при помощи введения колониестимулирующих факторов и затем процедуру сбора CD34-положительных стволовых клеток (а в случае аутологичной трансплантации у больных с лейкозами и лимфомами, когда пациент служит донором для самого себя, введению колониестимулирующих факторов ещё и предшествует специально разработанная «мобилизующая» химиотерапия, достаточно высокодозная, чтобы вызвать выраженную мобилизацию стволовых клеток в фазе восстановления и одновременно прибить по возможности больше злокачественных клеток, но в то же время достаточно щадящая и по дозам и по подбору препаратов, чтобы не вызвать массовую гибель самых ранних стволовых клеток, которые надо собрать).
Примечания
править- ↑ Basak G. W., Yasukawa S., Alfaro A., et al. Human embryonic stem cells hemangioblast express HLA-antigens (англ.) // J Transl Med[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 7, no. 1. — P. 27. — doi:10.1186/1479-5876-7-27. — PMID 19386101. — PMC 2680830.
- ↑ MeSH Hemangioblasts
- ↑ Sabin F. Preliminary note on the differentiation of angioblasts and the method by which they produce blood-vessels, blood-plasma and red blood-cells as seen in the living chick (1917) (англ.) // J Hematother Stem Cell Res[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 11, no. 1. — P. 5—7. — doi:10.1089/152581602753448496. — PMID 11846999.
- ↑ Murray PDF. The development in vitro of the blood of early chick embryo. (англ.) // Proceedings of the Royal Society : journal. — 1932. — Vol. 11. — P. 497—521.
- ↑ Zambidis E. T., Park T. S., Yu W., et al. Expression of angiotensin-converting enzyme (CD143) identifies and regulates primitive hemangioblasts derived from human pluripotent stem cells (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2008. — Vol. 112, no. 9. — P. 3601—3614. — doi:10.1182/blood-2008-03-144766.
- ↑ Kennedy, M., Firpo, M., Choi, K., Wall, C., Robertson, S., Kabrun, N., Keller, G. A. A common precursor for primitive erythropoisis and definitive hematopoiesis (англ.) // Nature : journal. — 1997. — Vol. 386, no. 6624. — P. 488—493. — doi:10.1038/386488a0.
- ↑ Choi K., Kennedy M., Kazarov A., et al. A common precursor for hematopoietic and endothelial cells (англ.) // Development : journal. — 1998. — Vol. 125, no. 4. — P. 725—732.
- ↑ Huber T. L., Kouskoff V., Fehling H. J., Palis J., Keller G. Haemangioblast commitment is initiated in the primitive streak of the mouse embryo (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 432, no. 7017. — P. 625—630. — doi:10.1038/nature03122.
- ↑ Loges S et al. Identification of the Adult Hemangioblast (англ.) // Stem Cells and Development[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 13, no. 1. — P. 229—242. — doi:10.1089/154732804323099163. — PMID 15186719.