Oct-4
Oct-4 (аббревиатура от англ. Octamer-4) — это транскрипционный фактор, содержащий гомеобокс, из семейства POU. Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток.[1] Широко используется как маркёр для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 очень тонко регулируется, так как повышение или понижение может приводить к дифференцировке клеток.[2]
| Oct-4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | POU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B2POU5F1octamer-binding protein 3Oct-4POU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B3POU-type homeodomain-containing DNA-binding proteinPOU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B6OTF-3Oct-3POU domainclass 5transcription factor 1POU classV homeobox 1 variant 2POU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B1POU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B5POU class 5 homeobox 1 transcript variant OCT4B4POU domain transcription factor OCT4octamer-binding transcription factor 3octamer-binding protein 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние ID | GeneCards: [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Информация в Викиданных | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Экспрессия и функции
правитьТранскрипционный фактор Oct-4 проявляет активность ещё в ооците и остается активным до момента имплантации. Экспрессия Oct-4 связана с фенотипом недифференцированных клеток и опухолями.[3] Нокдаун гена Oct-4 вызывает дифференцировку и доказывает роль данного фактора в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека.[4] Oct-4 образует гетеродимер с белком Sox2, эти два белка вместе связываются с ДНК.[5]
Мышиные эмбрионы, дефицитные по гену Oct-4, имеют низкие уровни белка Oct-4 и не могут образовывать внутреннюю клеточную массу, теряют плюрипотентность и дифференцируются в трофоэктодерму. Таким образом, уровень экспрессии Oct-4 у мышей необходим для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток и основная его функция — удержание эмбриона от дифференцировки.
| Виды | «Генетика» | Положение |
| Mus musculus | GeneID: 18999, refseq для белка: NP_038661.1, refseq для mRNA: NM_013633.1 | Положение в геноме: NC_000083.4, 35114104..35118822 (по плюс-цепи). Хромосома: 17,17 B1; 17 19.23 cM |
| Homo sapiens | GeneID: 5460, refseq для белка: NP_002692.2, refseq для mRNA: NM_002701.3. Существует две изоформы OCT4 у человека, вторая изоформа выглядит как N-концевой участок первой. [2]. | Положение в геноме: NC_000006.10, 31246432-31240107 (по минус-цепи). Хромосома: 6, 6p21.31 |
| Rattus norvegicus | GeneID: 294562, refseq для белка: NP_001009178, refseq для mRNA: NM_001009178 | Положение в геноме: NW_001084776, 650467-655015 (по минус-цепи). Хромосома: 20. |
| Danio rerio | GeneID: 303333, refseq для белка: NP_571187, reseq для mRNA: NM_131112 | Положение в геноме: NC_007127.1, 27995548-28000317 (по минус-цепи). Хромосома: 21. |
Структурная информация
править| Консервативный домен | POU[6] | гомеодомен[7] |
|---|---|---|
| Длина, остатков аминокислот | 75 | 59 |
| Описание | Найден в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc | ДНК-связывающие домены вовлечены в регуляцию транскрипции важных процессов развития у эукариот; могут связывать ДНК в виде мономеров, димеров или гетеродимеров, сиквенс-специфичным образом. |
Заболевания
правитьOct-4 бывает вовлечен в развитие опухолей из стволовых клеток у взрослых организмов. Неестественная экспрессия фактора у взрослых мышей может привести к образованию дисплазии кожи и кишечника. Дисплазия кишечника является результатом повышения транскрипции β-катенина и ингибировании дифференцировки клеток.[8]
Модели на животных
правитьВ 2000, Niwa с соавторами при обычной экспрессии и репрессии гена в мышиных эмбриональных стволовых клетках (ES) определили вклад Oct-4 в поддержание потенциала развития.[2] Хотя считается, что транскрипция обычно регулируется по бинарному принципу - есть/нет, было показано, что уровень Oct-4 управляет тремя различными путями развития ES клеток. Менее чем двукратное повышение уровня экспрессии вызывает дифференцировку в первичную энтодерму и мезодерму. Репрессия Oct-4 приводит к потере плюрипотентности и дифференцировке в трофоэктодерму. Строго определённое количество Oct-4 требуется для поддержания самообновления, и изменение уровня вызывает дифференцировку по различным путям. Niwa с соавторами считают, что Oct-4 является основным регулятором плюрипотентности.
Транскрипционные факторы Oct-4, Sox2 и Nanog могут вызывать экспрессию друг друга и необходимы для самообновления недифференцированных клеток внутренней клеточной массы бластоциста, а также эмбриональных стволовых клеток (которые образуются из внутренней клеточной массы).[5]
Oct-4 является транскрипционным фактором, который используют для создания индуцированных стволовых клеток, наряду с Sox2, Klf4 и часто c-Myc у мышей,[9][10][11] что демонстрирует возможность создания клеток со свойствами стволовых. Позднее было доказано, что только два из этих четырёх факторов Oct4 и Klf4 были необходимы для перепрограммирования нервных стволовых клеток взрослых мышей[12] Окончательно было показано, что единственный фактор Oct-4 был необходим для такой трансформации.[13]
Несколько исследований показали роль Oct-4 в поддержании самообновления соматических стволовых клеток (эпителия кишечника, костного мозга, сетчатки, мозга, печени). Группа Рудольфа Йениша в октябре 2007 показали отсутствие вклада Oct-4 в самообновление соматических стволовых клеток у мышей.[14]
Активация транскрипции эндогенного (от др.-греч. ἔνδον — внутри и др.-греч. γένεσις — происхождение) гена Oct4 с использованием активирующей системы CRISPR/dCas9 позволила без образования опухоли улучшить признаки старения в мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). При этом накопление прогерина в аорте, а также сосудистые патологические признаки старения и сокращение продолжительности жизни этой мышиной модели были значительно подавлены индукцией Oct4.[15]
Высокопроизводительный скрининг позволил идентифицировал ряд соединений, называемых OCT4-индуцирующими соединениями или сокращенно O4Is (OCT4-inducing compounds), обладающих способностью стимулировать экспрессии эндогенного OCT4.[16] В опытах с Caenorhabditis elegans и Drosophila эндогенный индуктор OCT4 нового поколения названный O4I4 увеличивал продолжительность их жизни, что указывает на потенциальное применение OCT4-индуцирующих соединений в регенеративной медицине и омолаживающей терапии.[16] Сверхэкспрессия Oct4 во время перепрограммирования может привести и к эпигенетическим нарушениям в клетках, в результате которых их способность к трансдифференцировке падает[17].
См. также
правитьПримечания
править- ↑ Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embryonic Stem Cells Архивировано 28 июня 2009 года. at MIT
- ↑ 1 2 Niwa H., Miyazaki J., Smith A. G. Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2000. — April (vol. 24, no. 4). — P. 372—376. — doi:10.1038/74199. — PMID 10742100.
- ↑ Looijenga L. H., Stoop H., de Leeuw H. P., et al. POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors (англ.) // Cancer Research[англ.] : journal. — American Association for Cancer Research[англ.], 2003. — Vol. 63, no. 9. — P. 2244—2250. — PMID 12727846.
- ↑ Zaehres H., Lensch M. W., Daheron L., Stewart S. A., Itskovitz-Eldor J., Daley G. Q. High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 23, no. 3. — P. 299—305. — doi:10.1634/stemcells.2004-0252. — PMID 15749924.
- ↑ 1 2 Rodda D. J., Chew J. L., Lim L. H., et al. Transcriptional regulation of nanog by OCT4 and SOX2 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — July (vol. 280, no. 26). — P. 24731—24737. — doi:10.1074/jbc.M502573200. — PMID 15860457. Архивировано 2 февраля 2009 года.
- ↑ NCBI CDD smart00352. Дата обращения: 20 июня 2007.
- ↑ NCBI CDD cd00086. Дата обращения: 20 июня 2007. Архивировано 7 июня 2019 года.
- ↑ Hochedlinger K., Yamada Y., Beard C., Jaenisch R. Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2005. — Vol. 121, no. 3. — P. 465—477. — doi:10.1016/j.cell.2005.02.018. — PMID 15882627.
- ↑ Okita K., Ichisaka T., Yamanaka S. Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells. (англ.) // Nature. — 2007. — Vol. 448, no. 7151. — P. 313—317. — doi:10.1038/nature05934. — PMID 17554338.
- ↑ Wernig M., Meissner A., Foreman R., Brambrink T., Ku M., Hochedlinger K., Bernstein B. E., Jaenisch R. In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. (англ.) // Nature. — 2007. — Vol. 448, no. 7151. — P. 318—324. — doi:10.1038/nature05944. — PMID 17554336.
- ↑ Maherali N., Sridharan R., Xie W., Utikal J., Eminli S., Arnold K., Stadtfeld M., Yachechko R., Tchieu J., Jaenisch R., Plath K., Hochedlinger K. Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution. (англ.) // Cell stem cell. — 2007. — Vol. 1, no. 1. — P. 55—70. — doi:10.1016/j.stem.2007.05.014. — PMID 18371336.
- ↑ Kim J. B., Zaehres H., Wu G., Gentile L., Ko K., Sebastiano V., Araúzo-Bravo M. J., Ruau D., Han D. W., Zenke M., Schöler H. R. Pluripotent stem cells induced from adult neural stem cells by reprogramming with two factors (англ.) // Nature : journal. — 2008. — July (vol. 454, no. 7204). — P. 646—650. — doi:10.1038/nature07061. — PMID 18594515.
- ↑ Kim J. B., Sebastiano V., Wu G., Araúzo-Bravo M. J., Sasse P., Gentile L., Ko K., Ruau D., Ehrich M., van den Boom D., Meyer J., Hübner K., Bernemann C., Ortmeier C., Zenke M., Fleischmann B. K., Zaehres M., Schöler H. R. Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2009. — February (vol. 136, no. 3). — P. 411—419. — doi:10.1016/j.cell.2009.01.023.
- ↑ Lengner C. J., Camargo F. D., Hochedlinger K., et al. Oct4 expression is not required for mouse somatic stem cell self-renewal (англ.) // Cell Stem Cell[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 1, no. 4). — P. 403—415. — doi:10.1016/j.stem.2007.07.020. — PMID 18159219. — PMC 2151746.
- ↑ Kim, J., Hwang, Y., Kim, S., Chang, Y., Kim, Y., Kwon, Y., & Kim, J. (2023). Transcriptional activation of endogenous Oct4 via the CRISPR/dCas9 activator ameliorates Hutchinson‐Gilford progeria syndrome in mice. Aging Cell, e13825. PMID 36964992 doi:10.1111/acel.13825
- ↑ 1 2 Kang, H., Hasselbeck, S., Taškova, K., Wang, N., van Oosten, L. N., Mrowka, R., ... & Cheng, X. (2023). Development of a next-generation endogenous OCT4 inducer and its anti-aging effect in vivo. European Journal of Medicinal Chemistry, 257, 115513. PMID 37253308 doi:10.1016/j.ejmech.2023.115513
- ↑ Velychko, S., Adachi, K., Kim, K. P., Hou, Y., MacCarthy, C. M., Wu, G., & Schöler, H. R. (2019). Excluding Oct4 from Yamanaka cocktail unleashes the developmental potential of iPSCs. Cell Stem Cell, 25(6), 737-753. PMID 31708402 PMC 6900749 doi:10.1016/j.stem.2019.10.002
Статьи для дополнительного чтения
править- Lamoury F., Croitoru-Lamoury J., Brew B. Undifferentiated mouse mesenchymal stem cells spontaneously express neural and stem cell markers Oct-4 and Rex-1 (англ.) // Cytotherapy : journal. — 2006. — Vol. 8, no. 3. — P. 228—242. — doi:10.1080/14653240600735875. — PMID 16793732.
- Hough S., Clements I., Welch P., Wiederholt K. Differentiation of mouse embryonic stem cells after RNA interference-mediated silencing of OCT4 and Nanog (англ.) // Stem Cells : journal. — 2006. — Vol. 24, no. 6. — P. 1467—1475. — doi:10.1634/stemcells.2005-0475. — PMID 16456133.
- Feldman N., Gerson A., Fang J et al. G9a-mediated irreversible epigenetic inactivation of Oct-3/4 during early embryogenesis (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2006. — Vol. 8, no. 2. — P. 188—194. — doi:10.1038/ncb1353. — PMID 16415856.
- Boyer L., Lee T., Cole M et al. Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2005. — Vol. 122, no. 6. — P. 947—956. — doi:10.1016/j.cell.2005.08.020. — PMID 16153702.
- Gerrard L., Zhao D., Clark A., Cui W. Stably transfected human embryonic stem cell clones express OCT4-specific green fluorescent protein and maintain self-renewal and pluripotency (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 23, no. 1. — P. 124—133. — doi:10.1634/stemcells.2004-0102. — PMID 15625129.
- Reményi A., Lins K., Nissen L et al. Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — Vol. 17, no. 16. — P. 2048—2059. — doi:10.1101/gad.269303. — PMID 12923055.
- Takeda J., Seino S., Bell G. I. Human Oct3 gene family: cDNA sequences, alternative splicing, gene organization, chromosomal location, and expression at low levels in adult tissues (англ.) // Nucleic Acids Res. : journal. — 1992. — Vol. 20, no. 17. — P. 4613—4620. — doi:10.1093/nar/20.17.4613. — PMID 1408763.
- Schoorlemmer J., Kruijer W. Octamer-dependent regulation of the kFGF gene in embryonal carcinoma and embryonic stem cells (англ.) // Mech. Dev.[англ.] : journal. — 1992. — Vol. 36, no. 1—2. — P. 75—86. — doi:10.1016/0925-4773(91)90074-G. — PMID 1723621.
- Wey E., Lyons G. E., Schäfer B. W. A human POU domain gene, mPOU, is expressed in developing brain and specific adult tissues (англ.) // Eur. J. Biochem.[англ.] : journal. — 1994. — Vol. 220, no. 3. — P. 753—762. — doi:10.1111/j.1432-1033.1994.tb18676.x. — PMID 7908264.
- Crouau-Roy B., Amadou C., Bouissou C., et al. Localization of the OTF3 gene within the human MHC class I region by physical and meiotic mapping (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press, 1994. — Vol. 21, no. 1. — P. 241—243. — doi:10.1006/geno.1994.1249. — PMID 8088794.
- Guillaudeux T., Mattei M. G., Depetris D., et al. In situ hybridization localizes the human OTF3 to chromosome 6p21.3-->p22 and OTF3L to 12p13 (англ.) // Cytogenetic and Genome Research[англ.] : journal. — Karger Publishers[англ.], 1993. — Vol. 63, no. 4. — P. 212—214. — doi:10.1159/000133537. — PMID 8500351.
- Abdel-Rahman B., Fiddler M., Rappolee D., Pergament E. Expression of transcription regulating genes in human preimplantation embryos (англ.) // Hum. Reprod.[англ.] : journal. — 1996. — Vol. 10, no. 10. — P. 2787—2792. — PMID 8567814.
- Hillier L. D., Lennon G., Becker M., et al. Generation and analysis of 280,000 human expressed sequence tags (англ.) // Genome Res. : journal. — 1997. — Vol. 6, no. 9. — P. 807—828. — doi:10.1101/gr.6.9.807. — PMID 8889549.
- Inamoto S., Segil N., Pan Z. Q., et al. The cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor, MAT1, targets and enhances CAK activity on the POU domains of octamer transcription factors (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — Vol. 272, no. 47. — P. 29852—29858. — doi:10.1074/jbc.272.47.29852. — PMID 9368058.
- Nichols J., Zevnik B., Anastassiadis K., et al. Formation of pluripotent stem cells in the mammalian embryo depends on the POU transcription factor Oct4 (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1998. — Vol. 95, no. 3. — P. 379—391. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81769-9. — PMID 9814708.
- Gonzalez M. I., Robins D. M. Oct-1 preferentially interacts with androgen receptor in a DNA-dependent manner that facilitates recruitment of SRC-1 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — Vol. 276, no. 9. — P. 6420—6428. — doi:10.1074/jbc. M008689200. — PMID 11096094.
- Butteroni C., De Felici M., Schöler H. R., Pesce M. Phage display screening reveals an association between germline-specific transcription factor Oct-4 and multiple cellular proteins (англ.) // J. Mol. Biol.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 304, no. 4. — P. 529—540. — doi:10.1006/jmbi.2000.4238. — PMID 11099378.
- Ezashi T., Ghosh D., Roberts R. M. Repression of Ets-2-induced transactivation of the tau interferon promoter by Oct-4 (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2001. — Vol. 21, no. 23. — P. 7883—7891. — doi:10.1128/MCB.21.23.7883-7891.2001. — PMID 11689681.
- Guo Y., Costa R., Ramsey H., et al. The embryonic stem cell transcription factors Oct-4 and FoxD3 interact to regulate endodermal-specific promoter expression (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — Vol. 99, no. 6. — P. 3663—3667. — doi:10.1073/pnas.062041099. — PMID 11891324.
- Strausberg R. L., Feingold E. A., Grouse L. H., et al. Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — Vol. 99, no. 26. — P. 16899—16903. — doi:10.1073/pnas.242603899. — PMID 12477932.
- Looijenga L. H., Stoop H., de Leeuw H. P., et al. POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors (англ.) // Cancer Research[англ.] : journal. — American Association for Cancer Research[англ.], 2003. — Vol. 63, no. 9. — P. 2244—2250. — PMID 12727846.
- Wang P., Branch D. R., Bali M., et al. The POU homeodomain protein OCT3 as a potential transcriptional activator for fibroblast growth factor-4 (FGF-4) in human breast cancer cells (англ.) // Biochem. J.[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 375, no. Pt 1. — P. 199—205. — doi:10.1042/BJ20030579. — PMID 12841847.
- Reményi A., Lins K., Nissen L. J., et al. Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — Vol. 17, no. 16. — P. 2048—2059. — doi:10.1101/gad.269303. — PMID 12923055.
- Rajpert-De Meyts E., Hanstein R., Jørgensen N., et al. Developmental expression of POU5F1 (OCT-3/4) in normal and dysgenetic human gonads (англ.) // Hum. Reprod.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 19, no. 6. — P. 1338—1344. — doi:10.1093/humrep/deh265. — PMID 15105401.
- Matin M. M., Walsh J. R., Gokhale P. J., et al. Specific knockdown of Oct4 and beta2-microglobulin expression by RNA interference in human embryonic stem cells and embryonic carcinoma cells (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 22, no. 5. — P. 659—668. — doi:10.1634/stemcells.22-5-659. — PMID 15342930.
- Baal N., Reisinger K., Jahr H., et al. Expression of transcription factor Oct-4 and other embryonic genes in CD133 positive cells from human umbilical cord blood (англ.) // Thrombosis and Haemostasis[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 92, no. 4. — P. 767—775. — doi:10.1160/TH04-02-0079. — PMID 15467907.