Противогрибковые препараты

Противогрибко́вые (антифунга́льные, от др.-греч. ἀντί анти-, «против» и лат. fungus «гриб») препара́ты, или антимико́тики (от др.-греч. μύκης «гриб»), — препараты, применяемые для лечения грибковых инфекций.

Не действуют против других инфекционных агентов — бактериальных, вирусных и протозойных. Различают фунгицидное (от лат. fungus «гриб» и лат. caedo «убиваю») действие антимикотика, при котором происходит гибель грибка, и фунгистатическое (от лат. staticus «останавливающий»), при котором прекращается рост и размножение.

Классификация

В зависимости от химической структуры и спектра активности подразделяются на несколько групп^[1]. Применяются системно и местно.

Азолы

Азолы подавляют превращение ланостерола в эргостерол путём ингибирования фермента ланостерол-14α-деметилазы^[2]. Подразделяются на две подгруппы:

Имидазолы

Дериваты имидазола:

бифоназол (для местного применения)
бутоконазол (для местного применения)
изоконазол (для местного применения)
кетоконазол
клотримазол (для местного применения)
миконазол
оксиконазол (для местного применения)
сертаконазол (для местного применения)
сулконазол (для местного применения)
тиоконазол (для местного применения)
фентиконазол (для местного применения)
хлормидазол (для местного применения)
эконазол (для местного применения)

Триазолы

Производные триазолов:

вориконазол
итраконазол
позаконазол
терконазол (для местного применения)
флуконазол

Аллиламины

Синтетические лекарственные средства. Основные представители:

нафтифин
тербинафин

Полиеновые антимикотики

Антимикотики природного происхождения:

амфотерицин В, продуцируемый Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. и других грибов.
леворин, продуцируемый Actinomyces levoris
натамицин (для местного применения). Оказывает фунгицидное действие на большинство патогенных дрожевых грибов, прежде всего Candida albicans. Резистентности к натамицину не наблюдалась^[3]
нистатин, продуцируемый актиомицетом Streptomyces noursei^[4] (в основном для местного применения)

Эхинокандины

Противогрибковые препараты, препятствующие синтезу глюканов в клеточной стенке через неконкурентное ингибирование фермента 1,3-β-глюкан-синтазы, в связи с чем иногда их называют «противогрибковыми пенициллинами», так как пенициллин имеет аналогичный механизм действия против бактерий.

Другие

аморолфин (для местного применения, производное морфолина)
бутенафин (для местного применения)
гризеофульвин
толнафрат (для местного применения)
флуцитозин
циклопирокс (для местного применения)

Механизмы действия

Биосинтез эргостерола у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и мишени противогрибковых препаратов

Создание противогрибковых препаратов затруднено высоким сходством инфекционного агента и макроорганизма на биохимическом уровне, так как оба они являются эукариотами. Большая часть системных антимикотиков нацелена на ингибирование биосинтеза эргостерола^[5] и компонентов клеточной стенки^[6]^[7].

Полиены связываются со стеролами и изменяют проницаемость клеточной мембраны. Существуют четыре модели молекулярных механизмов, ответственных за противогрибковое действие полиенов. Модель порообразования основана на предположении, что результатом взаимодействия полиенов с эргостеролом является образование структур, сходных с ионными каналами. Это вызывает утечку ионов и малых органических молекул из клетки гриба, что приводит в конечном итоге к гибели клетки. Согласно модели стероловой губки, агрегаты параллельно выстроенных молекул амфотерицина B экстрагируют из клеточной мембраны стеролы. Как модель стероловой губки, так и модель поверхностной адсорбции предполагают, что экстракция или адсорбция стеролов из мембраны ведёт к её дестабилизации и нарушению важных клеточных процессов, таких как эндоцитоз и регуляция функции мембранных белков. Модель окислительного повреждения рассматривает окислительный стресс, вызванный полиенами. Он обусловливает повреждение ДНК, карбонилирование белков и перекисное окисление липидов, что приводит к смерти клеток гриба^[8].

Флуцитозин (химическое название — 5-фторцитозин) в грибковой клетке превращается в токсичные метаболиты 5-фторурацила, которые ингибируют синтез ДНК и процессинг РНК.

Устойчивость к противогрибковым препаратам

Устойчивость (резистентность) — это сохранение способности к размножению в присутствии терапевтических концентраций лекарств, что имеет практическое значение для выбора препаратов и схем комбинированного лечения^[9].

См. также

Фунгициды

Литература

Харкевич Д.А. Фармакология. Издание десятое — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 908 с.
Майский В. В., Муратов В. К. Фармакология с рецептурой — Москва: Медицина, 1986—448 с.
Stockley’s Drug Interactions / Ed. by Karen Baxter. — 8th ed. — London: Pharmaceutical Press, 2008. — 1464 p. — ISBN 978-0-85369-754-1.

Примечания

↑ Stockley's drug interactions: a source book of interactions, their mechanisms, clinical importance, and management. — 8th ed. — London: Pharmaceutical Press, 2008. — 1464 с. — ISBN 978-0-85369-754-1.
↑ Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM (January 1999). "Current and emerging azole antifungal agents". Clinical Microbiology Reviews. 12 (1): 40—79. doi:10.1128/cmr.12.1.40. PMC 88906. PMID 9880474.
↑ Описание Натамицин (Natamycin) Архивная копия от 1 августа 2021 на Wayback Machine Vidal. Справочник лекарственных средств.
↑ Противогрибковые средства: описание фармакологической группы в Энциклопедии РЛС (неопр.). www.rlsnet.ru. Дата обращения: 20 июня 2021. Архивировано 24 июня 2021 года.
↑ Bhattacharya S, Esquivel BD, White TC (2018). "Overexpression or deletion of ergosterol biosynthesis genes alters doubling time, response to stress agents, and drug susceptibility in Saccharomyces cerevisiae". mBio. 9 (4): e01291-18. doi:10.1128/mBio.01291-18. PMID 30042199.
↑ Morris M.I., Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 1 (англ.) // Am J Health Syst Pharm^[англ.] : journal. — 2006. — September (vol. 63, no. 18). — P. 1693—1703. — doi:10.2146/ajhp050464.p1. — PMID 16960253. Архивировано 14 марта 2020 года.
↑ Morris M.I., Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 2 (англ.) // Am J Health Syst Pharm^[англ.] : journal. — 2006. — October (vol. 63, no. 19). — P. 1813—1820. — doi:10.2146/ajhp050464.p2. — PMID 16990627. Архивировано 14 марта 2020 года.
↑ Carolus H, Pierson S, Lagrou K, Van Dijck P (2020). "Amphotericin B and other polyenes—discovery, clinical use, mode of action and drug resistance". Journal of Fungi. 6: 321. doi:10.3390/jof6040321. PMID 33261213.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия. — М.: Медицина, 1982. — С. 25—27.

Ссылки

Противогибковые препараты. Коды АТХ Vidal. Справочник лекарственных средств

[1] Stockley's drug interactions: a source book of interactions, their mechanisms, clinical importance, and management. — 8th ed. — London: Pharmaceutical Press, 2008. — 1464 с. — ISBN 978-0-85369-754-1.

[sheehan-2] Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM (January 1999). "Current and emerging azole antifungal agents". Clinical Microbiology Reviews. 12 (1): 40—79. doi:10.1128/cmr.12.1.40. PMC 88906. PMID 9880474.

[3] Описание Натамицин (Natamycin) Архивная копия от 1 августа 2021 на Wayback Machine Vidal. Справочник лекарственных средств.

[4] Противогрибковые средства: описание фармакологической группы в Энциклопедии РЛС (неопр.). www.rlsnet.ru. Дата обращения: 20 июня 2021. Архивировано 24 июня 2021 года.

[Bhattacharya2018-5] Bhattacharya S, Esquivel BD, White TC (2018). "Overexpression or deletion of ergosterol biosynthesis genes alters doubling time, response to stress agents, and drug susceptibility in Saccharomyces cerevisiae". mBio. 9 (4): e01291-18. doi:10.1128/mBio.01291-18. PMID 30042199.

[pmid16960253-6] Morris M.I., Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 1 (англ.) // Am J Health Syst Pharm^[англ.] : journal. — 2006. — September (vol. 63, no. 18). — P. 1693—1703. — doi:10.2146/ajhp050464.p1. — PMID 16960253. Архивировано 14 марта 2020 года.

[pmid16990627-7] Morris M.I., Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 2 (англ.) // Am J Health Syst Pharm^[англ.] : journal. — 2006. — October (vol. 63, no. 19). — P. 1813—1820. — doi:10.2146/ajhp050464.p2. — PMID 16990627. Архивировано 14 марта 2020 года.

[Carolus2020-8] Carolus H, Pierson S, Lagrou K, Van Dijck P (2020). "Amphotericin B and other polyenes—discovery, clinical use, mode of action and drug resistance". Journal of Fungi. 6: 321. doi:10.3390/jof6040321. PMID 33261213.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[9] Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия. — М.: Медицина, 1982. — С. 25—27.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]