Цитокиновый шторм или гиперцитокинемия — потенциально летальная реакция иммунной системы, характеризуемая быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов[1]. Суть состояния заключается в выработке большого количества медиаторов воспаления, которые приводят к активации иммунных клеток и высвобождению последними новой порции медиаторов вследствие наличия неконтролируемой положительной обратной связи между этими процессами[2]. Порочный круг вызывает разрушение тканей очага воспаления, одновременно реакция распространяется на соседние ткани и по мере развития приобретает системный характер, охватывая весь организм в целом[3].
Синдром цитокинового шторма описывает различные патологические состояния со схожим клиническим фенотипом[англ.] системного воспаления[2]. Цитокиновый шторм может протекать в тяжёлой форме и приводить к полиорганной недостаточности, гиперферритинемии, при отсутствии лечения — часто к смерти[2][4]. Может возникнуть в результате инфекций, ревматических или аутоиммунных расстройств, онкологических и других заболеваний, а также после некоторых типов иммунотерапий[4][5]. Часто синдромы цитокинового шторма у пациентов остаются нераспознанными, а доказательной базы по лечению не хватает[5].
Исторически первым представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис[2]. Также к синдромам цитокинового шторма относятся гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз[англ.], синдром активации макрофагов[англ.][6], синдром высвобождения цитокинов[7]. В тяжёлых случаях COVID-19 также наблюдаются повышенные уровни цитокинов, что характеризуется как цитокиновый шторм[8].
Общие сведения
правитьТочного определения понятия «цитокиновый шторм» нет, в широком смысле под ним понимают гипервоспалительную реакцию, при которой активно высвобождаются интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, хемокины и некоторые другие медиаторы. При этом цитокиновый шторм предполагает причинение вреда собственным клеткам организма из-за высвобождения цитокинов[9]. Цитокиновый шторм легко распознаётся в гипервоспалительных заболеваниях по повышенному уровню цитокинов в отсутствие патогена, однако при инфекционных заболеваниях его трактовка становится сложной, поскольку воспалительная реакция одновременно и помогает избавиться от патогена, и причиняет вред организму[10].
Терминология
правитьТермин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако синдромы имеют разные характеристики. Синдром высвобождения цитокинов обычно используется применительно к реакции организма на различные терапии, при которых происходит чрезмерная активация иммунной системы (например, на терапию CAR T-клетками), и характеризуется задержкой в проявлении симптомов в дни или недели, а его основным медиатором является интерлейкин-6 (IL-6). Цитокиновый шторм тоже может быть реакцией на лекарства, но характеризуется чрезмерным системным воспалением и нестабильностью гемодинамики, а основными медиаторами являются фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон гамма[11]. Взаимозаменяемое использование понятий «цитокиновый шторм» и «синдром высвобождения цитокинов» привело к тому, что во время пандемии COVID-19 в тяжёлых случаях заболевания применялись сильные иммуномодулирующие средства, предназначенные для синдрома высвобождения цитокинов, несмотря на то, что уровень IL-6 в случае COVID-19 был на порядки ниже[9].
Симптомы
правитьОсновным симптомом в большинстве случаев является фебрильная температура тела, в тяжёлых случаях температура может повышаться до высоких значений[10].
В общем случае симптомы могут включать в себя[10]:
- лихорадку,
- головные боли,
- боли в мышцах,
- боли в суставах,
- сыпь,
- потерю аппетита,
- диарею,
- усталость,
- нейропсихиатрические нарушения.
Возможны респираторные симптомы, включая кашель и одышку. Случаи цитокинового шторма могут быстро прогрессировать до тяжёлой формы[10].
Клиническая картина
правитьЦитокиновый шторм может оказаться сложно различить на фоне исходного заболевания из-за схожести протекаемых процессов. Из клинических особенностей могут присутствовать лихорадка с постоянной температурой, спленомегалия, гепатомегалия с нарушением работы печени, лимфаденопатия, коагулопатия, цитопения, кожная сыпь и различные неврологические симптомы[12].
При диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови могут возникать непроходимость сосудов, кровотечения, гипоксия, гипотония, нарушение гомеостаза, вазодилятационный шок и смерть[10]. В случаях с респираторными симптомами возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома[10].
Лечение
правитьПомимо поддерживающего лечения[13], лечение цитокинового шторма может осуществляться иммуносупрессией вместе с попытками контроля вызвавшего данное нарушение заболевания или спровоцировавших факторов[14]. Поддерживающее лечение включает в себя интенсивную терапию при нестабильной гемодинамике, поддержку организма при нарушении работы определённых органов и коррекцию коагулопатии, однако сами по себе поддерживающие меры вряд ли будут достаточны для восстановления гомеостаза без воздействия на причины цитокинового шторма[13]. В случае сепсиса, вызванного инфекцией, может оказаться достаточным поддерживающего лечения и противомикробной терапии[15].
| Синдром | Патологические эффекторы | Потенциальная целевая терапия |
|---|---|---|
| Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз[англ.] | CD8+ T-лимфоциты, IFN-γ, IL-33 | Ингибиторы функции T-лимфоцитов, нейтрализация IFN-γ, блокаторы рецепторов IL-33 |
| Связанный с вирусом Эпштейна-Барр гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз[англ.] | Вирусемия, IFN-γ | Терапия по снижению количества B-лимфоцитов |
| Связанный с системным ювенильным идиопатическим артритом синдром активации макрофагов[англ.] | IL-1β, аутоиммунная реакция миелоцитов, IFN-γ | Блокаторы IL-1β, нейтрализация IFN-γ |
| Связанный с геном NLRC4 синдром активации макрофагов | IL-18, индуцируемый IL-18 IFN-γ | Интерлейкин-18-связывающий белок[англ.], нейтрализация IFN-γ |
| Синдром высвобождения цитокинов | IL-6, макрофаги | Блокаторы IL-6, нейтрализация IL-6 |
Лечение цитокинового шторма, вызванного вирусами, может оказаться непростой задачей, поскольку он может вызываться разными типами вирусов, могут отличаться пути передачи инфекции, очаги воздействия инфекции, патогенез и высвобождаемые цитокины[16].
История
правитьПервое появление термина «цитокиновый шторм» в литературе было предположительно в 1993 году при описании реакции трансплантата против хозяина[англ.][17], где он использовался для описания хаотического патофизиологического состояния[18], сопровождавшего пересадку органов[19].
В исследованиях инфекций термин начал использоваться с сообщений о цитомегаловирусе в 2000 году, а позже — в сообщениях про связанный с вирусом Эпштейна — Барр гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, стрептококковую инфекцию группы А[англ.], вирусы гриппа, натуральную оспу и тяжёлый острый респираторный синдром. В научной литературе термин стал чаще встречаться с 2005 года в контексте птичьего гриппа[17]. В конечном итоге термин был адаптирован для обозначения отклонений в выработке растворимых медиаторов и сопровождающейся иммунопатологии, следовавших за вирусными или бактериальными инфекциями[19].
Первым же представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис. Выводы о том, что сепсис является скорее реакцией иммунной системы, нежели воздействием патогена, были выдвинуты Уильямом Ослером в 1904 году в его книге «The Evolution of Modern Medicine» (в переводе с английского — «Эволюция современной медицины»)[2]. Термин «синдром цитокинового шторма» впоследствии был введён для обобщения различных состояний, при которых воспалительный процесс может привести к заболеванию, схожему с сепсисом[20].
См. также
правитьПримечания
править- ↑ Wong et al., 2017, p. 169.
- ↑ 1 2 3 4 5 Behrens, Koretzky, 2017, Introduction, p. 1135.
- ↑ Патрик Вонг, Акико Ивасаки. Иммунный хаос при COVID-19 // В мире науки. — 2021. — № 4. — С. 62—71.
- ↑ 1 2 Cytokine storm (англ.). NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute (2 февраля 2011). Дата обращения: 4 апреля 2020. Архивировано 6 апреля 2020 года.
- ↑ 1 2 Randy Q. Cron, Grant S. Schulert, Rachel S. Tattersall. Defining the scourge of COVID-19 hyperinflammatory syndrome : [англ.] // The Lancet Rheumatology. — 2020. — 29 September. — ISSN 2665-9913. — doi:10.1016/S2665-9913(20)30335-0.
- ↑ Canna, Behrens, 2012, Synopsis.
- ↑ 1 2 Behrens, Koretzky, 2017, Table 1. Cytokine storm syndromes, p. 1138.
- ↑ Rubina Mulchandani, Tanica Lyngdoh, Ashish Kumar Kakkar. Deciphering the COVID-19 cytokine storm: Systematic review and meta-analysis (англ.) // European Journal of Clinical Investigation. — 2021. — January (vol. 51, iss. 1). — P. e13429. — ISSN 1365-2362. — doi:10.1111/eci.13429. — PMID 33058143. Архивировано 24 июня 2021 года.
- ↑ 1 2 Pratik Sinha, Michael A. Matthay, Carolyn S. Calfee. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19? (англ.) // JAMA Internal Medicine. — 2020. — 1 September (vol. 180, iss. 9). — P. 1152. — ISSN 2168-6106. — doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313. — PMID 32602883. Архивировано 20 октября 2020 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 David C. Fajgenbaum, Carl H. June. Cytokine Storm (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2020-12-03. — 3 December (vol. 383, iss. 23). — P. 2255–2273. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMra2026131.
- ↑ Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.
- ↑ Shimizu, 2019, Abstract, p. 37—38.
- ↑ 1 2 Canna, Behrens, 2012, Etiology-Based Treatment.
- ↑ Behrens, Koretzky, 2017, Treatment of cytokine storm syndromes, p. 1137.
- ↑ Canna, Behrens, 2012, Altering the Environment.
- ↑ Wong et al., 2017, p. 170.
- ↑ 1 2 Tisoncik at al., 2012, Introduction, p. 16.
- ↑ Ian A. Clark, Bryce Vissel. The meteorology of cytokine storms, and the clinical usefulness of this knowledge (англ.) // Seminars in Immunopathology. — 2017. — July (vol. 39, iss. 5). — P. 505–516. — ISSN 1863-2300. — doi:10.1007/s00281-017-0628-y. — PMID 28451786. Архивировано 7 июня 2019 года.
- ↑ 1 2 John R. Teijaro. Cytokine storms in infectious diseases (англ.) // Seminars in Immunopathology. — 2017. — 3 July (vol. 39, iss. 5). — P. 501–503. — ISSN 1863-2300. — doi:10.1007/s00281-017-0640-2. — PMID 28674818. Архивировано 8 мая 2020 года.
- ↑ Canna, Behrens, 2012, The Final Common Pathway : History.
Литература
правитьКниги
- Randy Q. Cron, Edward M. Behrens. Clinical Features of Cytokine Storm Syndrome / Masaki Shimizu // Cytokine Storm Syndrome. — Springer Nature, 2019. — P. 31—34. — 607 p. — ISBN 978-3-030-22094-5.
Статьи в журналах
- Edward M. Behrens, Gary A. Koretzky. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era : [англ.] // Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.). — 2017. — Vol. 69, no. 6 (June). — P. 1135–1143. — ISSN 2326-5205. — doi:10.1002/art.40071. — PMID 28217930.
- Scott W. Canna, Edward M. Behrens. Making sense of the cytokine storm: a conceptual framework for understanding, diagnosing, and treating hemophagocytic syndromes : [англ.] // Pediatric Clinics of North America. — 2012. — Vol. 59, no. 2 (April). — P. 329–344. — ISSN 1557-8240. — doi:10.1016/j.pcl.2012.03.002. — PMID 22560573. — PMC 3368378.
- Jennifer R. Tisoncik, Marcus J. Korth, Cameron P. Simmons, Jeremy Farrar, Thomas R. Martin. Into the eye of the cytokine storm : [англ.] : [арх. 21 марта 2020] // Microbiology and molecular biology reviews: MMBR. — 2012. — Vol. 76, no. 1 (March). — P. 16–32. — ISSN 1098-5557. — doi:10.1128/MMBR.05015-11. — PMID 22390970. — PMC 3294426.
- David Porter. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel : [англ.] / David Porter, Noelle Frey, Patricia A. Wood … [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. — 2018. — Vol. 11, no. 1 (2 March). — С. 35. — ISSN 1756-8722. — doi:10.1186/s13045-018-0571-y. — PMID 29499750. — PMC 5833070.
- Jonathan P Wong, Satya Viswanathan, Ming Wang, Lun-Quan Sun, Graeme C Clark. Current and future developments in the treatment of virus-induced hypercytokinemia : [англ.] : [арх. 23 июня 2020] // Future Medicinal Chemistry. — 2017. — Vol. 9, no. 2 (27 January). — P. 169–178. — ISSN 1756-8919. — doi:10.4155/fmc-2016-0181. — PMID 28128003. — PMC 7079716.
Ссылки
править- Дубынин В. А. — Физиология иммунитета — Цитокиновый шторм и коронавирус // teach-in. 6 ноября 2020. (Доктор биологических наук, профессор Вячеслав Альбертович Дубынин, биологический факультет МГУ)